对自然获得的流行性感冒的研究成人流感的治疗

对自然斩获的流行性腹泻的研究

成人疟疾的治愈

1997-1998年夏天鼠疫流行时在北半球进行了III期临床实验，病人在出现病症的40小时内接受乙酸奥司他韦医治。很多实验中，97%病人为乙型疟疾，3%为甲型鼠疫。结果显示乙酸奥司他韦能降低临床上鼠疫相关的病症和体征，病史降低32小时。在诊断为疟疾的病人中，口服乙酸奥司他韦鼠疫病人的病症严重程度较口服开导剂降低38%。并且甘氨酸奥司他韦医治能使健康年青人发生鼠疫并发症甚至还要药物医治的概率增加约50%，这种并发症包括支食道炎、肺炎、鼻窦炎和内耳炎。在某些III期临床实验中，甲酸奥司他韦耐旱毒活性的次要效果指标也明晰否认了其效果，即能降低排出病毒的时间和病毒效价的曲线下面积。

一项老年人的治愈研究数据显示，乙酸奥司他韦治愈（75mg，每周2次，连用5天）能降低中位疾患持续时间，与对年青人的治愈结果相同。在另一项研究中，13岁以上合并有慢性肾脏或/和喘气道疾患的鼠疫病人接受乙酸奥司他韦或开导剂治愈，结果发觉两组所有病症改善的中位时间无显著差异，但甲酸奥司他韦医治组咽痛的时间降低了约1天，2天和4天时排出病毒病人的比列也显著升高。乙酸奥司他韦的安全性在高危人群和普通人群之间无区别。

婴儿鼠疫的治愈

在疟疾在人群中流行时举行了一项双盲开导剂对照的研究，共入组了695例1至12岁婴儿（平均年纪5.3岁），均有低热（温度小于37.8度）加上呕吐或鼻塞的病因。本实验中69%的鼠疫传染为乙型疟疾，31%为甲型鼠疫。病症出现后48小时内予以乙酸奥司他韦医治。与开导剂组相比，乙酸奥司他韦医治能使病史（定义为头痛和鼻肿胀病症改善、体温正常和恢复正常的健康和活动）降低35.8小时。口服乙酸奥司他韦的婴儿出现急性附睾炎的比列较开导剂组降低40%。对5岁以上婴儿的亚组剖析显示，与开导剂组相比较，乙酸奥司他韦组的内耳炎发生机率升高56%，药物的使用百分比增长40%。乙酸奥司他韦组婴儿恢复正常的健康和活动的时间较开导剂组提早约2天。

免疫功能低下病人的治愈

一项随机、双盲研究，从而评价奥司他韦在传染疟疾的免疫低下成人病患中抵御疟疾病毒发展的安全性和特性(主要剖析)，包括151例可评价奥司他韦效果的病人(次要剖析，不显著的)。该研究包括实体脏器移植病人、造血干细胞移植病人、CD4+细胞计数3的HIV阴性病人、接受背部免疫抑止医治法的病人，以及尿液恶性脑瘤病人。很多病人在出现病症后96小时内随机接受奥司他韦标准药量(73例病人)或双倍药量(78例病人)治愈，持续10天。

标准药量组(103小时[90%CI：75.4~110.0])和双倍药量组(104小时[90%CI：65.8~131.0])的中位病症改善时间相同。标准药量组和双倍药量组发生继发性传染的病人比列相同(8.2%vs5.1%)。

既往研究阐明，与匹配开导剂治愈的健康受试者(提高14小时)和"处于风险”患者(降低60小时)相比，所有奥司他韦治愈的免疫低下成人病患（结合两个药量组）的中位病症改善时间较短。

成人和中学生的鼠疫防治

乙酸奥司他韦防治自然荣获乙型和甲型鼠疫的作用在以下3个III期临床实验中得到验证。

1．紧密接触麻疹患儿后的短期防治

对生活在同一家庭而接触麻疹患儿的成人和中学生（小于13岁）进行了乙酸奥司他韦防治鼠疫的III期临床实验。在生活在同一家庭的鼠疫病人（377例）出现病症后2天内，962例登革热紧密接触者接受乙酸奥司他韦防治鼠疫，每天75微克，每次1次，共7天。将家庭成员中经病毒学否认为鼠疫的紧密接触人群列入统计剖析。开导剂组接触人群中12%（24/461）出现了临床上的疟疾传染，而乙酸奥司他韦组接触人群中仅1%（2/294）出现了临床上的疟疾传染，即接触人群中疟疾的发生率增长了92%。

2．鼠疫流行时的秋天性防治

在一项双盲开导剂对照实验中，研究对象为18-56岁未接种麻疹卡介苗的健康人群，结果显示乙酸奥司他韦防治（75mg，每次1次，共42天）的人群1.2%（6/520）出现了临床鼠疫传染，而开导剂组人群4.8%（25/519）出现了临床鼠疫传染。本实验中人群均无疟疾紧密接触。

另一项双盲开导剂对照的实验在老年休养院中进行，在实验其间80%的研究对象接种过疟疾卡介苗，在31个出席实验的休养院中有9个出现了鼠疫传染的病例。在某些休养院中，乙酸奥司他韦防治（75mg，每次1次，共42天）的老年人群0.4%（1/276）发生了鼠疫小孩奥司他韦胶囊药说明书，而开导剂组的老年人群4.4%（12/272）发病。开导剂防治组发病的12例中有11例之前接种了鼠疫卡介苗。本实验中疟疾继发的支食道炎、肺炎和食道炎的发生率明显增长了86%。

这种III期临床实验中乙酸奥司他韦也可显著减少病毒排出的时间，成功阻挡病毒在家庭内传播。

高危人群的鼠疫治愈

在老年人群（小于等于65岁）和合并有慢性肾脏或/和喘气道疾患的人群因疟疾接受乙酸奥司他韦治愈后，病症的中位持续时间无显著降低。但甲酸奥司他韦医治组病人咽痛的时间降低了约1天。

对老年鼠疫病人，乙酸奥司他韦医治较开导剂能降低需药物医治的下喘气道并发症（主要是支食道炎）的发生率，分别为乙酸奥司他韦组12%（29/250）和开导剂组19%（52/268）（p=0.0156）。

对合并有慢性肾脏或/和喘气道疾患的鼠疫病人，需药物医治的下喘气道并发症的发生率分别为乙酸奥司他韦组14%（16/118）和开导剂组17%（22/133）（p=0.5976）。

病毒血管谷氨酸酶敏感性的增加

鼠疫的治愈

临床研究：在罗氏承办的临床研究中对形成对奥司他韦敏感性增加或耐受的鼠疫病毒的风险进行了评估。携带奥司他韦耐药病毒的病人的病毒血管谷氨酸酶敏感性一般短暂性增加，未见病症加重。与携带奥司他韦敏感病毒的病人相比，一些婴儿病人中能测量到奥司他韦耐药病毒的时期延长，但这种病人并没有显示出麻疹病因持续时间的延长。

与其他健康成人病患接受奥司他韦医治研究的数据相比，在接受标准药量或双倍药量奥司他韦医治持续10天的成年免疫低下病人中小孩奥司他韦胶囊药说明书，观察到奥司他韦耐药总发生率较高[标准药量组14.9%(10/67)，双倍药量组2.8%(2/71)]。大多数发生耐药性的病人是移植激酶(标准药量组10例病人中有8例，双倍药量组2例病人中有2例)。大多数携带奥司他韦耐药性病毒的病人传染了乙型鼠疫，使得病毒断裂时间延长。

临床研究中奥司他韦耐药发生率

病人人群

耐药变异的病人（%）

表型*

基因型和表型*

成人和中学生

21/2377(0.88%)

27/2391(1.12%)

婴儿(1-12岁)

19/464(4.1%)

25/464(5.4%)

*未在所有研究中进行全基因型分型。

鼠疫的防治

至今为止在免疫功能正常病患中进行的暴露后（7天）、曝露后家庭接触（10天）和秋天性（42天）鼠疫防治临床研究中，没有证据阐明耐药性的形成与使用本品有关。在一项由免疫功能低下病人出席的为期12周的防治研究中，未见耐药性形成。

临床和检测数据：自未使用奥司他韦的病人体内分离乙型和甲型鼠疫病毒，体外研究测试到与奥司他韦敏感性增加有关的自然突变。诸如，2008年在法国与奥司他韦耐药有关的取代物H275Y存在于99%以上的2008H1N1鼠疫分离毒株中，并且2009H1N1鼠疫（“猪口蹄疫”）对奥司他韦几乎同样敏感。从口服奥司他韦的免疫功能正常病患和免疫功能低下病人体内均分离出耐药株。很多病毒对奥司他韦的敏感性及其流行程度虽然具备很强的秋天性和区域性。奥司他韦耐药性在接受诊治和防治的大流行H1N1鼠疫病人中还有报导。

年青人群和免疫功能低下病人形成耐药性的概率或许更高。在自奥司他韦治愈病人体内分离的奥司他韦耐药病毒和试验室奥司他韦耐药鼠疫病毒中都发觉N1血管谷氨酸酶和N2血管谷氨酸酶的突变。耐药突变具备病毒亚型特异性。

处方医师应考虑不同秋天鼠疫病毒的耐药性，以决定是否处方本品（最新耐药信息请参考WHO和/或当地政府网站）。

甲型鼠疫的治愈

总体上15%的鼠疫病人是甲型鼠疫病毒传染，在各个实验中所占的比列为1-33%。在各个实验中甲型鼠疫病人的中位疾患持续时间在各治愈组之间无明显差异。把所有实验中的甲型鼠疫病人504例汇总剖析，与开导剂组相比，奥司他韦可以使所有病症的持续时间降低0.7天（95%可信区间为0.1-0.6天，p=0.022），使咽痛、咳嗽和鼻塞的持续时间降低1天（95%可信区间为0.4-1.7天，p＜0.001）。