克罗恩病（CD）的治疗是一个平衡“获益-风险”的艺术

克罗恩病（CD）是一种慢性发炎性病症，免疫失衡是其发病的主要机制。近些年来，医治CD的新型生物剂型早已开始在临床实践中广泛应用，CD医治已经步入生物剂型时代。

但是，抗生素医治可能带来一些不良反应。CD的医治是一个平衡“获益-风险”的艺术，在开始抗生素诊治前，应当同时考虑抗生素的受益和风险。

一

基本原则：同时考虑抗生素的“风险与受益”

自从20世纪60年代以来，“获益-风险”评估仍然是各国政府抗生素监管部门的重要工具。

受益-风险的定义，是评估抗生素的积极医治作用和与病人健康或公共健康相关的质量、安全性和效果相关的风险，以及对公众形成任何不良影响的风险。

受益-风险平衡，包括综合考虑癌症减轻的受益和医治抗生素的风险。

增生性肠病(IBD)抗生素医治的潜在受益，包括：疾患减轻（临床/PRO减轻、内镜减轻）和增加其他并发症（恶变、穿透等）。

IBD抗生素医治的潜在风险，包括：通常感染、严重感染、心血管风波、肿瘤、机会性感染等。

IBD医师在开始进行生物医治之前，须要整体考虑病人的情况。不仅了解病人病症快速进展的风险、疾病类型特征外，还要考虑病人对现有医治的应答以及发生不良风波的可能性大小。

另外一方面，与病人充分沟通，构建CD生物剂型医治“医生-病人”共同决策的医治模式也遭到越来越多的认可。

在“医生-病人共同决策”的模式中，评估生物剂型和抗生素的安全性，了解生物剂型和其他抗生素医治的风险，是CD医治决策的重要组成部份。明晰沟通病人的风险，对于确保她们作出符合个人偏好医治的明智医疗决策十分重要。

之前一项针对CD病人的网路督查发觉，CD病人对抗生素医治可接受的风险取决于癌症严重程度和预期的受益。尤其是轻轻度病症病人，对风险的接受程度较低。

另一项发表在AmJ刊物的研究显示生物制剂治什么病，CD病人决定使用生物剂型时会综合考虑安全性和效果，其中安全性占到关注程度的54%，效果的关注度仅为28%。

二

不同生物剂型的临床受益总结

医治CD的生物剂型生物制剂治什么病，包括：

抗-病变坏死因子（TNF）抗生素（英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗）

抗-α4β7整合素单抗（维多珠单抗）

抗白介素12/23（IL-12/23）抗原（乌司奴单抗）

1.作用机制的差别：四肢性vs肝脏选择性

其中英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗及乌司奴单抗都是四肢性免疫抑制类抗生素，不仅在肝脏发挥作用之外，还抑制其它系统和脏器的免疫功能，适应症包括消化道之外的免疫相关疾患。

维多珠单抗是肝脏选择性生物剂型，只在肝脏发挥祛痰作用，不影响其它系统和脏器的免疫功能。

作用机制的差别：四肢性vs肝脏选择性

各种生物剂型的临床注册研究结果表明，对于轻度到中度CD病人，与开导剂相比，所有生物剂型均能达到临床减轻的明显受益。

支持各类生物剂型诱导活动性CD病人临床减轻的证据如下：

维多珠单抗(抗-整合素)：2/3研究

英夫利西单抗(抗-TNF)：1研究

阿达木单抗(抗-TNF)：1/CHARM研究

乌司奴单抗(抗-IL12/23)：UNITI-1/2研究

除此之外，既往的研究否认，所有生物剂型都使CD病人获得粘膜结疤的医治受益。

支持各类生物剂型诱导活动性CD病人粘膜结疤的证据如下：

维多珠单抗(抗-整合素)：研究

英夫利西单抗(抗-TNF)：SONIC研究

阿达木单抗(抗-TNF)：研究

乌司奴单抗(抗-IL12/23)：UNITI-1/2研究

2017年IBD刊物上的一篇研究强调，达到“全壁结疤”的病人，即内镜和MRE都达到正常，比仅达到内镜下粘膜结疤病人，可能达到更佳的常年生存结果[3]。

近日发表的研究数据否认，不仅临床减缓和内镜结疤，维多珠单抗可进一步诱导CD病人的磁共振影像学减缓，进而达到“全壁结疤”。

因为不同抗生素医治CD的临床试验，在研究设计、入组人群和评价终点方面存在差别，无法直接比较不同生物剂型对CD的效果差别。

不同生物剂型“头对头”的研究，是比较不同生物剂型医治CD的金标准，期盼未来这类研究提供更多的证据支持。

三

不同生物剂型的医治风险

1.抗-TNF抗生素的安全性总结

基于各类抗-TNF抗生素在欧共体获准说明书，其抗生素安全性警告总结如下：

各类抗-TNF抗生素在欧共体获准说明书的抗生素安全性警告

TREAT登记研究剖析了使用抗-TNF医治和其他医治的CD病人，感染和死亡的常年随访结果。研究共招募6273名病人，其中3420名病人接受英夫利西单抗医治，2853名病人接受其他医治，平均随访时间5.2年。

研究结果显示抗-TNF抗生素医治CD病人存在严重感染的风险。研究观察到英夫利西单抗降低了严重感染的风险，具有统计学意义。

另外2018年刊物发表的一篇英国的IBD人群队列研究，和2015年BMJ刊物上的德国回顾性剖析都显示，无论单药还是联合使用抗-TNF抗生素医治，还会降低IBD病人的感染风险。

抗-TNF医治可能降低结核感染的风险，使用前须要仔细排除潜伏性结核感染。其中的原理是，TNF-α参与结核分枝弧菌的免疫防御反应。

体外实验表明，细胞因子TNF-α可提升巨噬细胞的吞噬能力并杀害分枝链球菌。在植物模型中，TNF-α参与肉芽肿的产生，进而可以隔离巨噬细胞，阻断其播散。

当TNF-α的作用被阻断后，上述保护作用急剧减小或消失，造成结核感染或再激活的风险上升。

TNF-α参与肉芽肿的产生，进而可以隔离巨噬细胞，阻断其播散

RATIO前瞻性队列研究评估了抗-TNF抗生素的结核感染风险。这项流行病学研究发觉，使用英夫利西单抗诊治后，结核的标化发病率（SIR）为18.6%，阿达木单抗诊治后SIR为28.6%[8]。

据悉，有病例对照研究发觉，使用英夫利西单抗和阿达木单抗，是发生结核感染和再激活的独立危险诱因。

2.抗-整合素抗生素(维多珠单抗)安全性总结

Gut刊物发表的一篇随访5年的观察数据显示，维多珠单抗医治不降低IBD病人感染和严重感染风险。

该研究剖析了6项临床研究的数据，共列入2830名病人。结果发觉与开导剂相比，维多珠单抗的感染发生率较低，维多珠单抗与开导剂的严重感染发生率相像。

IBD病人的感染发生情况

2018年J刊物发表的一项真实世界的研究同样否认，维多珠单抗具有良好的安全性，严重感染和严重不良风波的发生率明显高于抗-TNF抗生素。

3.不同生物剂型的免疫原性总结

使用生物剂型医治过程中，抗抗原的形成将会影响生物医治的效果，也会带来一些不良反应。但不同生物剂型形成抗抗原的机率并不相同。

基于不同抗生素的III期注册试验数据，抗-TNF单抗（英夫利西单抗、阿达木单抗和赛妥珠单抗），抗生素免疫原性和抗抗原发生率较高，而维多珠单抗和乌司奴单抗免疫原性较低。

不同生物剂型单药医治的抗抗原发生率

抗-TNF抗生素形成抗抗原的风险较高，会直接影响维持减轻的时间和疗效，造成有效率随着时间的推移逐步减少，渐渐丧失临床应答。

维多珠单抗等抗生素免疫原性低、产生抗抗原的风险低，研究中观察到CD病人临床减缓和粘膜结疤的比列随时间推移不断累积上升。

维多珠单抗在生物剂型初治CD病人中的临床效果累积率

2019年4月，ClickB等人在BowelDis刊物发表文章，基于现有的数据、专家的观点和临床实践经验，提出了“IBD抗生素安全金字塔”，对不同IBD医治抗生素进行了安全性分级（见右图）。

增生性肠病诊治抗生素的“安全金字塔”

综上所述，现有的证据表明，不同作用机制的抗生素，在CD医治中安全性存在较大差别。以维多珠单抗为代表的抗-整合素抗生素，在安全性方面具有优势。

四

总结

疾患的医治须要权衡“风险-受益”，在克罗恩病的诊治过程中，应从药监部门、医生和病人的角度，权衡生物剂型医治的效果受益和使用风险。

四肢性生物剂型（抗-TNF/抗-IL）和肝脏选择性生物剂型（抗-整合素）都可以使CD病人受益，包括：临床减轻、黏膜结疤和影像学减轻，目前缺少效果直接比较的证据。

肝脏选择性生物剂型维多珠单抗具有良好的安全性，尤其不降低CD病人的感染风险，在安全性方面具有优势。

不同类型的生物剂型，“获益-风险”平衡方面具有不同的特性。临床大夫应当在与病人充分沟通的基础上，平衡考虑CD的医治风险及受益，进而制定更合理的医治方案。

注：维多珠单抗仍未在中国内地获准上市，仅供卫生专业人士参考。

参考文献：

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