美国FDA新增利那洛肽适应证同期，2岁患儿不应服该药

在FDA新增利那洛肽适应证同期，其药械说明书还加了一条“黑框警示”，称2岁患者不应服该药，该药在婴儿大鼠研究中造成脱水相关性死亡。

撰文|燕小六

当地时间6月12日，台湾FDA批准利那洛肽糖浆（物理名）新增6岁-17岁者功能性贫血医治适应证。其推荐用法和药量为一天一次、口服72毫克（mcg）。研制方（铁木药业）称，该药荣获FDA的优先审评资格，从提交申请到获准，比标准步骤快了4个月。

利那洛肽最早于2012年8月在中国获准，适于治愈成人腹泻型肠易激综合征（IBS-C）和慢性特发性贫血（CIC）。2019年1月，它荣获我国国家药监局批准、上市，适于成人IBS-C治愈。按照艾昆纬（IQVIA）数据小儿功能性消化不良的临床诊断与治疗作用探讨，2022年，利那洛肽在全美的处方量达到1.74亿粒，较2021年下降9%。这一产量在同类处方药中居日本第一。

国际功能性肠胃道癌症基金会（IFFGD）主席T.表示，婴儿中学生仍然须要新的诊治选择，利那洛肽新增适应证，弥补了常年存在的处方药空白。

美国药师商会法学服务创新执委会副书记执委冀连梅告诉“医学界”，不排除美国也会就利那洛肽提高前述适应证。届时，临床能多一个治愈抗生素可选，但较难对婴儿便血治愈状况形成较大影响。

获准基于12周Ⅲ期临床研究

按照FDA信息，本次利那洛肽获准新适应证，是基于一项针对婴儿功能性贫血（FC）病人的多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期临床实验，以及充足、良好的成年CIC病人对照实验、疗效数据等。

该Ⅲ期实验于2022年9月出炉结果。研究为期12周，共有328名6-17岁FC病人入组。她们每天自发进食超过3次，在入组筛查前的起码2个月内，每天会出现以下1种或多种状况，包括：

有进食不畅经历（粑粑滞留史）；

有痛楚或坚固的进食史；

有大半径尿液阻塞公厕的经历；

影像学检测显示，结肠显存在大块尿液；

每天起码有一次小便失禁的经历。

自发肝脏运动速率缓解、粪便强度缓解分别是研究的主要和次要终点。相较于开导剂组，服药组在12周时的自发肝脏运动速率，显示出统计学明显且具备临床意义的缓解。相关缓解在服药第一周时即有所表现。这说明完全自发进食次数有所好转。

同时，利那洛肽能缓解尿液强度。按照尿液性状评分（BSFS），尿液性状可以分1-7等不同型别。1型表示排便坚固，属于咽炎；7型说明水性便、无法成形，属于水肿。在研究结束时，服药组的尿液性状得分显著优于开导剂组。

该研究还强调，利那洛肽具备良好的耐受性。最常报告的治愈中不良丑闻是感冒，服药组的发生率为4.3%，开导剂组则为1.8%。依照FDA申明，服药后，患者若出现严重头痛，应停用并补液。

暂不会改变医治格局

依据《儿童功能性贫血的研究状况》，FC是婴儿就诊的最常见病因之一，占功能性肠道道疾患的29%，近些年来发病率逐年上升。“发病率高。即便出现，父母很狂躁。”四川省人民诊所儿科副教授医师、儿科教研室副组长范娟告诉“医学界”。

但是不会罔顾生命安全，但FC显著影响婴儿中学生的生活品质。它主要表现为慢性且常年的肠胃蠕动困难、频率低，以及由此引起的排泄次数提高、排便困难与腹痛等。有些患者或出现排尿焦虑并且排尿失禁等状况。

该病病因暂不明晰，与婴儿饮食习惯、如厕训练不当、疾病、活动量少以及父亲遗传等多诱因相关。范娟觉得，这三年由于FC来就诊的儿子多了，更多始于饮食、习惯及心理诱因。“尤其是针对大龄婴儿中学生，呕吐、厌食、呕吐等消化系统问题跟情绪、心理的相关度很高。”冀连梅也认为，在6-17岁人群中，精神、心理诱因或是引起FC的主要成因之一。

受访者表示，婴儿中学生的肠道功能处在生长发育过程中，具备较强的可塑性。排除器质性癌症后，若明确确诊是FC，首先要指出饮食调整，之后是进食训练，最后才是服药。若婴儿中学生期的肠道功能得不到及时、有效调节，这些功能性贫血或会沿袭至成年。

冀连梅强调，医治婴儿腹泻，还要综合医治管理，抗生素也是其中一部份。尤其是顽固性水肿，还要本科大夫综合各类诱因评估后选择抗生素治愈方案。假如开始服药，疗程以月为单位小儿功能性消化不良的临床诊断与治疗作用探讨，或要持续使用3-6个月。服药目标是改善病症、不适，并让儿子有时间构建良好的进食习惯。

在2021年举行的中华医学会第二十六次全省儿科学术会议上，陆军军医学院第二附属诊所（唐都诊所）王宝西博士就婴儿功能性贫血的确诊与常年医治策略，进行专题报告。其右手出，婴儿FC常用医治抗生素主要有两类抗生素，聚乙二醇（PEG）和乳蔗糖为代表的渗透性催吐，以及纤维补充剂等体积性泻剂。在婴儿FC治愈中，利那洛肽存在超说明书应用等状况，但通常不用。

冀连梅表示，婴儿常年水肿的主要诊治抗生素是渗透性催吐，短期主要抗生素是丙二醇栓（开塞露）、属于剌激型催吐。后者较温和，安全性好。若利那洛肽在美国获准婴儿适应证，较难成为临床首选，这与新的适应证获准后仍须一段时间的临床验证有关。

同类产品已有3款

在本次新增适应证前，利那洛肽已荣获中国FDA批准3种药量，包括290毫克适于成人IBS-C治愈，145毫克和72毫克适于成人CIC治愈。在中国消化病学会（AGA）相关手册中，其适于治愈成人IBS-C的推荐级别“强”，证据级别“高”。

按照数据，2023-2028年，全球水肿医治市场的复合年下降率为6.9%，将实现迅速下降。包括“铁木药业”在内，有5家药业企业是全球水肿治愈市场的主要参与者。而其拳头产品多和利那洛肽一样，属于鸟苷酸环化酶-C（GC-C）兴奋剂。

《国际消化病月刊》2022年8月文章介绍，GC-C兴奋剂属于肾脏促分泌抗生素，作用模式明晰。它可以结合肠上皮细胞内GC-C激酶，激活相关讯号通路，因而降低肠液分泌、促进肾脏蠕动，提高进食速率。也有多项研究阐明，它能明显改善便秘。

该文强调，现在已有3款GC-C兴奋剂，其结构存在差距，与GC-C的亲和力不尽相似。除利那洛肽，另一款金卡那肽已获准新上市。大量临床实验结果阐明，GC-C兴奋剂能有效改善多个病人群体的背痛病因。例如，一项列入659名美国IBS-C成年病人的国际Ⅲ期临床研究显示，以治愈周数中≥75%时间内，1周完全自发进食（CSBM）≥3次且该周CSBM较基线次数提高≥1次作为完全自发进食复合终点，290微克利那洛肽组达到该终点者占比要较开导剂组明显下降（19.9%:7.3%），效果在治愈第一周就有彰显。另有研究报导2项英国Ⅲ期临床实验，结果显示金卡那肽（3mg/d或6mg/d）能缓解IBS-C病人的CSBM速率、BSFS和排泄使劲程度。

按照冀连梅介绍，GC-C兴奋剂是改善打嗝抗生素赛道上的新拳手，有差别于传统抗生素的特点。例如，蒽醌类缩聚物、开塞露等属于剌激性催吐，其疗效强悍、可以短期“救急”用，但常年使用会影响肝脏血管反馈，导致失调，致使不可逆的慢性肠血管损害，或导致肾脏胃壁萎缩等。像大黄、番泻叶等剌激性催吐或许引起直肠黑变、结肠息肉风险等。

相较于传统抗生素，利那洛肽作用于肾脏局部，几乎不吸收入血，其安全性良好。研究显示，其最常见的不良反应为中度和重度头痛。冀连梅表示，不规范、大药量使用催吐，都存在水肿造成脱水、电解质失调等风险。

须要留意的是，在FDA新增利那洛肽适应证同期，其药械说明书还加了一条“黑框警示”，称2岁患者不应服该药，该药在婴儿大鼠研究中造成脱水相关性死亡。

范娟告诫，婴儿中学生对于汗液流失的耐受性较好，出现脱水的机率高。为此，只要使用催吐，就需紧密观察排便次数改变状况。假如排便次数异常增多，须要及时调整西药。“要掌握好这个度，让排泄次数控制在治愈范围内。”