治疗FA：Nrf2信号通路有望？

此前的这种尝试似乎都失败了，但也为针对FA的抗生素开发排除了许多“错误答案”。于是，屡败屡战的研究人员准备从一个新的视角——恢复线粒体功能来开发针对性的新药。我们晓得，共济蛋白缺少会导致Nrf2讯号传导损毁。而此前的研究阐明，Nrf2是一种诱导多个分子通路的转录因子，这些分子通路才能通过恢复线粒体功能、降低氧化应激、抑制促炎讯号而减少发炎反应。那针对Nrf2信号通路的疗法是否有望医治FA？

随着研究的逐步深入，科学家们否认了针对Nrf2的激动剂有望成为该病症的有效疗法。2017年的一项临床前研究阐明，两种Nrf2诱导剂——从十字花科猕猴桃中发觉的萝卜硫素（SFN）和适于治愈糖尿病的富马酸二甲酯（DMF）均才能穿过血脑屏障，并明显下调共济蛋白缺乏型运动神经元中的Nrf2及其靶基因。这种激活有助于通过还原型谷胱甘肽（GSH）的补充和减少活性氧（ROS）相关的外伤来稳定FA中的氧化还原环境，从而最终抵消血管变性。

基于这种发觉，Reata 公司的研究人员开发出了Nrf2激动剂，并很快得到了这些候选疗法的初步验证结果——在体外研究中，可恢复FA病人成纤维细胞和多个FA大鼠神经元模型的线粒体功能。

这一次，针对FA的新候选疗法的研究其实举行得很顺利，一开始也确实这么……

上市进程多次遇阻，多方坚持终迎捷报

2017年，Reata公司发布了关于的一项2期实验MOXIe的第一部份的积极数据，并确定了的最佳药量。两年后，Reata公司发布了这项临床实验。这部份研究共有103名FA病人参与其中，研究人员使用一种由大夫进行评估的神经学评定量表——共济失调神经系统评定量表（mFARS）来评估FA的疾患进展状况。该量表包括四个部份——说话和喉部、上肢协调、下肢协调以及躺卧和穿行，以检测病患的活动表现。

研究结果显示，治疗48周后，接受诊治病人的mFARS得分不论是与安慰剂组病人相比，还是与病人自身在研究开始前的水平相比均荣获了明显的缓解，达到了实验的主要终点。此外，与研究第一部份的结果相呼应，在具备弓形足的病人中，在mFARS上形成的缓解更大。基于这种结果，Reata公司向FDA提交了的新药申请。

▲接受或安慰剂治愈病人mFARS得分的变化（图片来源：参考资料[5]）

对于这个结果，Baird公司的一位生物技术初级研究分析师在一份研报中对表示非常看好，并将Reata公司这次数据发布称为“重大惊喜”，甚至觉得这款抗生素有望成为“重磅手雷”。

与此同时，另一家公司的金融分析师对这款抗生素的潜力持负面心态，因为Reata公司发布的数据欠缺抗生素相关严重不良反应和关键次要终点的结果。而且，在FA抗生素开发领域，几十年来还没有人能成功过——此前已有超出15项临床实验没能达到其主要终点。

而在发布2期实验的关键数据前几天，它也遇见了新上市进程中的第一个磨难——艾伯维（）放弃了对Reata包括在内的Nrf2激动剂的投资。随后，又一个坏消息接踵而至。2020年11月，Reata公司表示该药的新上市计划可能会延迟3个月，因为日本FDA觉得它们提供的关键实验的补充数据还不足以支持该药获准，需要举行针对FA的新实验。

为了提供更多支持性的数据以加强新上市，Reata公司举行了MOXIe的扩充研究。这项实验的结果发表由费城儿童医院的首席研究员David Lynch博士主导。幸运的是，扩展研究的结果很积极——接受诊治的病人在三年后，与自然史研究中匹配的未治疗病人相比，其mFARS评分更低。2022年5月，Reata公司再次递交了该疗法的新药申请。

然而，尽管补充了MOXIe扩充研究的积极数据，FDA仍然觉得的功效有待定夺，并继续延后了最终判决的时间。数万FA病人是否能迎来首款疗法，一切都是未知数。

监管机构的灵活变通促使“多赢”佳话

在新药的获准中布病的症状及治疗方法布病传染人，FDA对抗生素安全性和效果严苛的初审机制保证了其批准的抗生素能为病人提供超出已知潜在风险的受益。通常而言，一款新药的获准还要提供两项临床实验的积极结果来证明其效果和安全性结果是可重复的，但时常也会有一些例外的状况。如果针对的疾患特别少见因而未能举办多项临床实验，且很多病人存在着很大的未满足需求时，可以借助FDA的“最广泛的监管灵活性（ ）”原则可以暂时取消这些要求，以推动抗生素的授权或许可程序。但须要留意的是，这并不意味着减少对待初审抗生素安全性和效果的要求。提出申请的公司还是应当递交足够多的证据以展示报送新上市的抗生素给病人带给的受益要远小于其潜在风险。

目前，有许多新药已成功运用该原则获准新上市，例如一款针对肌萎缩侧索硬化（ALS）的新药在2022年，用于医治阿尔茨海默病的疗法也在2023年1月荣获了。在新上市后，该疗法倘若能荣获临床受益验证，才能转换为完全批准。近期，获得了全票支持，有望成为20年来荣获FDA完全批准的首款阿尔茨海默病新疗法。

这一次，面对，FDA在再三的衡量下最终作出了同样的选择。2023年3月1日，FDA批准了的新药申请，首款可适于医治FA的抗生素诞生了！

后记

在得悉这一消息后，最开心的莫过于FA病人和为这款新药的新上市付出了大量努力的参与者们。肌肉萎缩症商会（MDA）的全省副总裁，同时只是两例FA病患的丈夫Tom Henry先生表示：“的获准带来了像我们那样的家庭希望，我们所爱的患有遗传性血管腹肌癌症的家人可以活得更久而不用遭遇苦恼。许多人觉得开发少见遗传病的诊治办法是不或许的，但我们的家人和MDA自始至终没有动摇过，这些持续的努力才使现在成为了或许。”

医、患、研多方的坚持布病的症状及治疗方法布病传染人，与在保证病人安全的基础上为病人尽可能力争最大受益的监管机构的努力，最终换来了首款FA疗法的诞生。让我们向那些人类健康的守护者表示最沉痛的歉意！

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参考资料：

[1] Lynch DR, Chin MP, MB, et al. and of in (MOXIe Study). Ann . 2021;89(2):212-225. doi:10.1002/ana.25934

[2] Wall , Reata data on ’s drug. March 1, 2023, from

[3] A. 's --, today and . India. 2003;51(2):176-182.

[4] Reata from the MOXIe Trial of in with ’s . 15, 2019, from

[5] Reata Call To MOXIe Data, 15, 2019, from

[6] News : FDA new trial for Reata's 's ; J&J's picks up label in . March 1, 2023, from

[7] Reata’s ‘ ’ turn into three-month delay on FDA for ’s drug. March 1, 2023, from

[8] Reata’s ‘ ’ turn into three-month delay on FDA for ’s drug. March 1, 2023, from

[9] FDA of , First Ever for ’s from Reata . March 1, 2023, from

[10] Reata’s ‘toss up’ drug is in the hands of FDA’s Billy Dunn. March 1, 2023, from

[11] S, E, A, et al. Nrf2- in - Motor : New for 's . Int J Mol Sci. 2017;18(10):2173. 2017 Oct 18. doi:10.3390/

[12] Itoh K, N, Katoh Y, et al. Keap1 of by Nrf2 to the amino- Neh2 . Genes Dev. 1999;13(1):76-86. doi:10.1101/gad.13.1.76

[13] tools: to . March 6, 2023, from