间充质干细胞治疗：系统性红斑狼疮患者的希望

系统性水疱狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾患。其实往年的研究早已证明SLE与免疫系统中的细胞失衡有关，包括B细胞、T细胞和树突状细胞等，但SLE的发病机制尚不清楚。为此，欠缺有效和低副作用的SLE疗法。

近来，间充质干细胞（MSC）医治自身免疫性疾患，非常是SLE越来越遭到关注。该疗法可通过推动Th2、Treg细胞增殖，抑制Th1、Th17、B细胞等活性来改善难治性SLE的体征和病症。可能与MSC或病人衍生的诱因有关。所以，MSCs的医治疗效有待进一步否认。

近些年来，山西医科学院附属诊所肝癌研究所，在《》免疫学前沿刊物发布了一篇《间充质干细胞医治：系统性水疱狼疮病人的希望》的文章。

该综述从三个方面总结了MSC医治在难治性SLE诊治中的现况以及MSC医治无效的潜在诱因。山东医科学院附属诊所肝癌研究所提出了各类可能有利于提高SLE中MSCs免疫抑制的MSC修饰技巧。但是，它们在SLE病人中的安全性和保护作用仍须要进一步的实验和临床证据来否认。

在1960年代和1970年代，发觉了一种可以在培养条件下分化并黏附在塑胶上的细胞。1991年，将这种细胞命名为间充质干细胞(MSCs)。之后，在体外分离和培养骨髓来源的MSCs(BM-MSCs)，并将其转移回患有血液系统恶性病变的病人体内。本报告未观察到移植相关不良反应。自体BM-MSCs比同种异体BM-MSCs更容易获得，但是它们不会导致免疫抵触；为此，它们被用于癌症医治。

但是，一项针对SLE医治的自体MSC移植的临床研究表明系统性红斑狼疮图片，自体MSC降低了Treg细胞，但对癌症活动没有影响，而且不能减少病人的临床病症。同种异体间充质干细胞移植比自体移植具有更广泛的医治范围和医治潜力。这些技巧广泛用于医治各类癌症，包括移植物抗寄主病(GVHD)、骨关节炎和肺炎，以及损坏组织的再生和修补。为此，MSCs的研究早已从基础研究转向临床应用，尤其是在SLE方面，如图1所示。

MSCs也可以成功地从脐带组织和胎盘中分离下来，这种MSCs的性质和功能与BM-MSCs相像；但是，与BM-MSCs相比，这种细胞表现出较低的免疫原性和更旺盛的增殖和分化能力。此后，对活动性和难治性SLE病人进行了数次同种异体MSC移植。一系列结果表明，SLE病人使用的免疫抑制抗生素剂量降低，死亡率显着增加。

间充质干细胞诊治系统性水疱狼疮的分子机制

MSCs调节适应性免疫细胞

间充质干细胞的免疫抑制作用对于间充质干细胞医治至关重要。MSCs可以抒发前列腺素E2(PGE2)、转化生长因子-β(TGF-β)、一氧化氮(NO)、C-C基序趋化因子络合物2(CCL2)、吲哚胺-吡啶2,3-双加氧酶(IDO)、白细胞介素-10(IL-10)和程序性细胞死亡-1络合物(PD-L1和PD-L2)。移植后的间充质干细胞可通过细胞间接触作用于组织或脏器，分泌细胞因子和细胞外囊泡（EVs），进一步抑制促炎细胞因子的形成，发挥免疫抑制作用，如图2所示）。

间充质干细胞调节先天免疫细胞

先天免疫反应是体内抵挡病毒入侵的第一道防线。近来的研究表明，先天免疫反应通过启动和维持适应性免疫反应在SLE进展中起着至关重要的作用。

巨噬细胞有两种功能状态，一般表现出（M1）和解痉（M2）特点。在SLE中，巨噬细胞具有缺陷的吞噬能力并被异常激活，进而推动癌症进展。当与巨噬细胞共培养时，MSCs通过下调大鼠狼疮模型中巨噬细胞的镇咳分子和调低促炎分子来发挥免疫调节作用。

不仅调节巨噬细胞极化外，该研究还表明，MSCs可以提高巨噬细胞的吞噬活性，进而减少大鼠模型中的病症活动。在其他病症中，比如癌症，MSCs还可以通过重编程巨噬细胞来帮助寄主巨噬细胞修补破损的骨髓微环境。

间充质干细胞在系统性水疱狼疮中的应用现况与挑战

目前在注册的间充质干细胞诊治系统性水疱狼疮的临床研究有42项，许多研究表明，MSC移植可以有效改善活动性和难治性SLE病人的临床病症；增加分数；减少蛋白尿、自身抗原和补体的水平；并逆转多脏器损伤。

在一项异基因MSC移植用于15名活动性和难治性SLE病人，随访时间为17.2±9.5个月。没有报告严重的毒性或不良风波。所有病人均获得癌症减缓，一年内评分、抗dsDNA水平和24h蛋白尿水平明显升高。一年后，两名病人出现蛋白尿恶变。这些方式是MSC医治SLE的良好起点。此后，对难治性SLE异基因MSC移植的6年随访观察发觉，所有病人都能挺好地耐受医治，病变产生或感染的风险没有降低。据悉，MSC医治增加了评分、自身抗原水平、蛋白尿和降低血清白蛋白水平。最新的常年回顾性研究报导，MSC移植相关死亡率仅为0.2%，否认了MSC移植的有效性和安全性。

2022年开局，又添一项干细胞医治的专家共识！《异体间充质干细胞诊治系统性水疱狼疮专家共识》发表在2022年1月第26卷第1期的《中华痛风病学》杂志上。

专家共识明晰表示，多项临床研究已否认间充质干细胞诊治系统性水疱狼疮病人安全且有效。目前全世界约有1500多例系统性水疱狼疮病人接受了间充质干细胞诊治。异体间充质干细胞医治危重难治性系统性水疱狼疮有效率达60%，使危重难治性系统性水疱狼疮病人5年病死率从原先的35%~45%增长至16%，且迄今为止未观察到移植相关的严重不良反应。间充质干细胞医治大大增强了系统性水疱狼疮病人的效果，改善了系统性水疱狼疮病人的生存质量和预后。

迄今为止，间充质干细胞疗法是SLE最有希望的医治方式，非常是对于对传统疗法反应不佳的病人。

虽然大多数研究表明MSC移植可以改善SLE病人的病况，但也有少数研究表明MSC医治无效。值得注意的是，自体BM-MSC移植后未观察到严重的不良反应。

2012年招募了25名SLE病人接受人脐带间充质干细胞（剂量2×108个细胞/人）医治（）。但是，临床研究在医治18名病人后中止，结果显示MSC医治组的蛋白尿、血清白蛋白、补体、评分和肾功能水平与开导剂组相比没有显着差别。但是，作者没有提供失败的具体缘由。为此，MSCs的医治疗效必须在大规模临床研究中得到否认。

在系统性水疱狼疮诊治中干细胞医治无效的潜在诱因

在过去的几六年中，使用MSCs根治SLE有成功也有失败。没有证据表明MSC不安全或推动SLE的进展。造成MSCs根治SLE无效的潜在诱因有如下几项：SLE病人BM-MSCs缺陷、MSCs体外扩增、SLE病人微环境复杂。值得注意的是，许多其他癌症的研究早已否认，大多数静脉注射的MSCs可以在肺中被捕获和消除，这可能是MSC医治无效的诱因之一。

间充质干细胞诊治系统性水疱狼疮的新机制和方向

间充质干细胞具有很强的免疫调节可塑性，易受微环境影响，这也是间充质干细胞医治无效的诱因之一。为此，MSC修饰，比如遗传和预处理修饰，可以防止环境的影响。后者通过插入基因改变MSCs，而前者借助体内物理和/或化学诱因改变MSCs，因而过抒发特定基因并提升癌症医治的功效。修饰的间充质干细胞如今广泛用于医治癌症、心血管疾患、神经系统疾患、骨和关节疾患等。

未来展望

MSCs目前用于医治活动性和难治性SLE病人，并取得了一系列有希望的结果。但是，间充质干细胞并不总是表现出很强的免疫抑制功能系统性红斑狼疮图片，在多种诱因的影响下可能会丧失医治疗效。出现此类情况的诱因可能是：SLE病人BM-MSCs的缺陷、MSCs体外培养的影响、SLE病人复杂的微环境。为了最大限度地发挥MSCs或源自MSCs的EVs在体内的医治疗效，MSCs须要通过各类手段进行预处理，包括促炎和解痉细胞因子，改善其衰老，提高其迁移和归巢能力。

间充质干细胞修饰也必须确认，以确定间充质干细胞基因是否会发生突变，或则间充质干细胞的移植是否会常年对身体导致伤害，包括致瘤、致畸等严重问题。从长远来看，间充质干细胞修饰可能会增强间充质干细胞在自身免疫性疾患中的医治疗效，非常是在系统性水疱狼疮中。

随着研究的进展，干细胞疗法在医治其他自身免疫性疾患方面也渐渐崭露头角。最终解决部份慢性病、组织修补与再生方面的问题。未来有望从根本上改变目前的医疗难题。