连花清瘟胶囊/颗粒是应用中医络病理论指导

连花清瘟糖浆/颗粒是应用西医络病理论指导研制的适于治愈病毒类喘气系统感染病的代表性中成药,在SARS、甲流、新冠脑炎等灾情防范中发挥重要作用。连花清瘟作为国家中医药重大成果“三方三药”之一,纳入国家卫健委《新型冠状病毒出血热诊治方案》(试行第四/五/六/七/八/九版)及国家中医药管理《新冠肝炎传染者居家中医药干预指引》推荐服药。连花清瘟新上市迄今近20年累计应用11亿余人次,应用广泛、用药安全、疗效准确,使其在我国及世界新冠肝炎灾情防范中发挥了积极作用。

一、连花清瘟汇集中医药两千年抵御虫害服药经验,名方化裁应用安全

连花清瘟以西医络病理论为指导,针对“疫毒袭肺、壅滞肺络”病机特性,以“清瘟化痰、宣肺泄热”作为组方原则。全方汇集中医药两千年抵御虫害的服药经验,以明朝张仲景《伤寒杂病论》麻杏石甘汤与清朝吴鞠通《温病条辨》银翘散为基础方,吸取北宋吴又可《温疫论》治虫害用大黄的服药经验,广荆芥芬芳化湿护肠胃,淫羊藿提升免疫固正气,融汇三朝古方,去病与扶正兼具,展现了积极干预组方特色[[1]]。

其中,麻杏石甘汤自东汉张仲景《伤寒论》创制以来,成为后世医家清泄百日咳的代表温病而承袭迄今,一项列入765名受试者的Meta剖析显示应用麻杏石甘汤安全性良好[[2]];银翘散源自唐代吴鞠通《温病条辨》,清解外邪具备良效,一项列入848例受试者的Meta剖析显示,联合应用银翘散比单用药物效果更好,且在缓解相应指标的同时,不良反应较单用药物显著减少[[3]]。通过检索CNKI从1999年1月至2020年3月银翘散相关研究文献991篇,剖析显示联合麻杏石甘汤的关联硬度越来越大仍然沿袭迄今,成为病毒类喘气系统癌症领域的研究热点和新趋势[[4]],只是国家及各省份新冠肝炎诊治方案中推荐较差的温病[[5]]。麻杏石甘汤与银翘散联合应用更有促使增加临床诊治疗效,缓解病人临床病症,临床服药安全[[6]-,[7],[8],[9]],且两者联合应用推动肝病恢复,降低不良反应[[10]]。另有研究也显示麻杏石甘汤、银翘散与奥司他韦联合应用较单纯应用奥司他韦更具备安全性[[11]]。

连花清瘟中大黄吸取北宋吴又可治瘟疫善用大黄通腑泻肺的临证经验;淫羊藿自清朝时期就作为药用,在连花清瘟方中发挥止咳化痰、调节免疫的功效,研究否认不同药量的淫羊藿均不造成家兔机体肝脏等组织的毒副反应,安全性很高[[12]]。可见,连花清瘟糖浆源自三朝名方,相关精典温病沿袭千年迄今仍在临床上广泛使用,安全性良好。

二、药理药理研究否认连花清瘟安全性

临床前安全性评价:根据《中药新药研究手册》的要求对连花清瘟进行了单次给药毒性实验及一个月常年毒性给药实验以支持新上市申请,详细为:连花清瘟大鼠急性毒性实验(最大给剂量实验);连花清瘟小鼠常年毒性实验,结果阐明连花清瘟对小鼠通常情况、体重、血象、生化指标及主要器官均无显著影响,也未见肾脏功能异常反应。

新上市后系统药理学研究:急性毒性试验研究,结果显示连花清瘟给药小鼠药量达到18g/kg,相当于人临床药量的453倍,未出现抗生素相关毒性反应。常年毒性研究中使用药量相当于人临床药量24倍和145倍,犬、大鼠连续给药4周,未出现不良反应。安全毒理研究通过举办单次肌注给药对小鼠中枢血管系统、灌胃给药对犬心肺功能影响的研究,结果阐明连花清瘟对心神经系统、呼吸系统和血管系无影响,未见肾脏功能异常。

三、临床研究否认连花清瘟应用安全、有效

1、Meta剖析阐明连花清瘟安全性良好

一项连花清瘟自新上市至2021年2月的217项临床研究不良反应的Meta剖析,牵涉连花清瘟治愈麻疹、呼吸道传染、肺炎、新冠脑炎等疾患的临床研究,结果显示连花清瘟或联合常规抗生素组较常规抗生素组总的不良反应发生率增加(P

通过检索、CNKI连花清瘟医治新冠脑炎的Meta剖析文章共10篇,剖析结果均显示在常规治愈基础上,连花清瘟除了在增加总有效率、提高病症消失率和CT好转率、降低转急症率方面显示出准确的临床效果,并且具备良好的安全性,应用连花清瘟未降低不良反应发生率,未见肝外伤不良反应的报导[[14]-[15],[16],[17],[18],[19],[20],[21],[22],[23]]。

2、连花清瘟治愈无病症传染者、密切接触者效果准确,安全性良好

针对无病症传染者,连花清瘟医治新冠病毒无病症传染者随机对照研究显示,连花清瘟在14天的隔离观察其间显著增加无病症传染者核苷酸转阴率81.21%,核苷酸转阴时间较对照组降低7天(近50%),增加临床病症出现比列47.5%,增加转为普通型比列51.4%,且无记录严重不良风波。该研究发表于JMed(影响因子2.579)[[24]]。

针对紧密接触者,完成连花清瘟前瞻性开放标签1976例真实世界研究,结果显示,密接及次密接人群防治应用连花清瘟后核苷酸测试阴性率较对照组增加76%,咽痛病症的发生率较对照组增加85%,口服连花清瘟具备良好的安全性,文章发表于-Basedand(影响因子2.64)[[25]]。

四、连花清瘟新上市近20年,不良反应属于特别少见级别,临床应用安全

国家不良反应检测中心报告显示,连花清瘟糖浆自新上市截至2022年11月30日,累积销售量约424亿粒。根据服用一次4粒,一日3次,3天作为一个疗程计算服药数量约11.79亿人次,不良反应发生率0.10‱(十万分之一)。按照国际医学科学组织执委会(CIOMS)推荐,其不良反应发生率属于特别少见级别,未见与连花清瘟相关的肝脏功能外伤不良反应。

经检索,截至2022年11月,国家药械不良反应检测中心公布的“药械安全警示”、国家药械监督管理局公布的“药品说明书修订公告”和药械不良反应信息通报等药品安全性提示均从未牵涉到连花清瘟。从现在检测状况来看,该品种的风险低,且该品种说明书中不良反应、禁忌、注意事项等服药安全方面的提示已较为充分,产品说明书中列举的常规抗生素警戒举措基本可以满足临床安全合理服药的需求。

综上可见,连花清瘟吸取两千年中医药抗疫服药经验,汇集明朝张仲景《伤寒杂病论》、清代吴鞠通《温病条辨》及清初吴又可《温疫论》三朝名方,配伍淫羊藿止咳化痰、调节免疫,荆芥芬芳化湿护脏腑,组方服药历史古老。临床前毒理药理研究显示连花清瘟在急性药理、长期药理和安全毒理等方面均具备良好安全性,未见肝脏功能外伤。连花清瘟自新上市以来举办了百余项临床研究,Meta剖析显示在治愈麻疹、呼吸道传染、肺炎、新冠脑炎等疾患方面均具备良好的安全性。该抗生素新上市后近20年国家药械不良反应检测中心检测到的最常见的不良反应已在说明书中加以彰显。所以,连花清瘟从组方服药历史实践、临床前毒理药理、临床研究及Meta剖析、上市后大规模人群中不良反应检测等多方面均否认其具备良好的安全性,30余次纳入病毒类喘气系统感染病国家权威手册共识推荐服药,成为规避喘气系统公共卫生风波的品牌中成药。

五、连花清瘟与红霉素等药物联合应用的安全性

一项针对112例婴儿的连花清瘟和异烟肼颗粒等药物联合应用的临床研究,结果显示联合应用与单用甲硝唑颗粒药物不良反应发生率无差别,未见肝脏功能外伤[[26]]。一项提取近10年全省18家三甲诊所应用连花清瘟的真实世界研究,显示连花清瘟与抗传染药、解热止痛消炎药、祛痰镇咳药、扩张支食道药、保护胃粘膜药联合应用,效果准确,安全性良好,并未见严重不良反应的报导[[27]]。另有一项来自全省16家三甲等诊所的医疗信息系统数据剖析显示,连花清瘟与甲基苯基酚、布洛芬、乙酰硼酸等抗生素联合应用,安全性良好,未见连花清瘟相关的肝脏功能外伤不良反应。现在,连花清瘟被国家中医药管理局《新冠病毒传染者居家指引(第一版)》,与红霉素等药物均列为新冠脑炎传染者居家常用抗生素。

综上,连花清瘟常规联合解热止痛抗生素(如红霉素)临床安全性良好。同时我们可以看见,解热止痛消炎药对氯苯甲基酚、布洛芬等说明书均提示具备肝脏毒性,严重肝脏功能不全者应慎用,禁止适量和反复多次使用。因而,连花清瘟与红霉素联合使用时,需重点关注是否存在解热止痛抗生素使用禁忌状况小儿连花清瘟颗粒说明书,在医师指导上联合使用。

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来源齐鲁日报