新一代广谱甘酰四环素类抗菌药物，合理使用（4）
作者：董薇谢筱琪康焰成都学院华西诊所危重医学科
替加环素（）作为首个（2005年6月）被法国乳品和药品管理局（，FDA）批准的新一代低毒的甘氨酰异烟肼类抑菌抗生素，能克服由真菌外排及内质网体保护所造成的红霉素耐药性[1]，对常见致病菌或多重耐药菌保持良好的抑菌活性，广泛覆盖G+杆菌、G–杆菌、耐甲氧西林金红色猕猴桃杆菌（MRSA）、产超低毒β-内丙酯酶（ESBLS）阴性的肠球菌属、嗜麦芽窄食单胞菌及多药耐药的鲍曼不动链球菌。因为其抑菌谱广，2010年被印度感染商会及内科感染商会即将批准用于医治成人复杂的胸腔感染及皮肤软组织感染。2004～2010年亚太区耐药菌耐药趋势（TEST）报告显示，替加环素对常见的耐药菌保持良好的抑菌活性，对G+的抑菌活性保持在99%以上，最低抗菌含量（MIC）值在0.5以下，对G–的抑菌活性保持在85%以上。
2010年发表于（SAMJ）的《替加环素合理使用手册》由瑞典眼科医师商会、南非危重医学会、南非感染性癌症学会、南非胸内科商会以及法国外伤学会等学术组织共同举行的全省性多学科学术大会制订，用以指导波多黎各国外替加环素的合理使用[4]。该手册虽未提出新的推荐意见链球菌感染后状态指南，但汇总参考了当前国际现有的临床研究证据和专家共识，就替加环素的适应症、剂量疗程等若干重要问题进行了探讨。该手册未明晰给出证据质量分级，覆盖的文献不够全面，综合性有所缺乏；但作为替加环素的首个使用手册，对临床实践有一定的指导意义。本文致力介绍该手册的主要特征，就其重要内容和意见做进一步剖析。
1.毒理作用与代谢分布
替加环素作为一种半合成的氯霉素类抗生素，是在米诺环素9位分子上添加叔丁基甘氨酞胺官能团而衍生的一种新型红霉素类药物，能克服获得性的内质网体保护tet（M）和主动外排tet（A.E）这两个临床上形成耐药性的主要机制链球菌感染后状态指南，因而造成真菌对替加环素形成明显耐药性的可能性很小，只有发生非常明显的突变才有可能造成真菌对替加环素的耐药。因此替加环素目前被觉得是一种具有高效、广谱抑菌活性的药物。
该手册就上述已研究较为明晰的毒理机制作了相同的描述，再者总结了替加环素的其他毒理作用特征：如通常情况下为抗菌剂，但对哮喘链球菌和军团菌有灭菌作用，其重点强调了替加环素具有较长的药物后效应，包括对大肠埃希菌的4.9小时和对金红色猕猴桃杆菌的3.4～4小时，其提示使用时虽然高于MIC也具有显著的抑菌作用。因为替加环素的长半衰期和药物后效应，高于药时曲线下面积与MIC的比值（AUC/MIC）的含量也被证明具有效果。
替加环素给药后牛粪和精液中放射活性的总回产率结果提示，替加环素给药剂量的59%通过胰腺/牛粪排尿清除，33%经精液排尿。总剂量的22%以替加环素原型经精液排尿。其实，替加环素排尿的主要途径为替加环素原型及其代谢产物的胃液分泌。猕猴桃苷酸化和替加环素原型的心脏排尿为次要途径。该手册强调，替加环素以100mg负荷剂量，此后50mg，q12h使用时，组织分布非常广泛，其分布超过其血清体积。代谢过程对细胞色素P450无影响，没有临床相关的抗生素互相作用，抗生素动力学（PK）也不受肾功能障碍的影响，也不被血液透析所移除。非常强调在转氨酶能损害（ChildPughC）的病人中，推荐首剂100mg负荷剂量，此后25mgq12h使用。
除该手册提供的信息外，依据其他单剂量的研究显示，在摘除组织的择期放疗或医疗操作之前给以受试者替加环素100mg，与血浆抗生素含量相比，替加环素给药4h后肝脏（38倍）、肺（3.7倍）、结肠（2.3倍）的抗生素含量较高，而滑液（0.58倍）和骨骼（0.35倍）的抗生素含量较低。多剂量给药后这种组织的替加环素含量尚无研究，其结果提示与该手册得出的胆管为主要排尿途径一致，因而在复杂胸腔感染（cIAI）和复杂皮肤软组织感染（cSSTI）等推荐适应症之外，将来或可进行相关研究以拓展适应症。
2.效果评价
该手册就替加环素应用于不同类型感染的效果进行了文献综述，但检索资料并不全面，主要有如下评价：①替加环素已在成人cIAI和cSSTI病人中进行了数个多中心的随机双盲的Ⅲ期和Ⅱ期临床研究，该手册对那些研究结果进行了总结，提示对cIAI的医治，替加环素联合放疗医治，与酸酐培南/西司他丁医治相比，两组疗效相像，而且在单病衣原体和多病衣原体感染间差别无统计学意义。对cSSTI的医治，替加环素组与万古霉素联合阿奇霉素医治组的疗效类似。②对成人社区获得性脑炎（CAP）的国际多中心随机双盲对照的Ⅲ期临床研究结果显示，对死亡风险较高的CAP病人（年纪≥50岁，麻疹严重度指数（PSI）评分≥3分或存在麻疹杆菌菌血症），替加环素组与左氧氟沙星组的疗效接近。③耐药G–病衣原体感染的Ⅲ期非对照临床研究结果显示，在试验医治人群（TOC）中临床医治率为72.2%，微生物清除率为66.7%。对MRSA或抗万古霉素肠杆菌（VRE）严重感染的病人，多中心的随机双盲Ⅲ期临床试验结果显示，MRSA严重感染的临床医治率在替加环素组与万古霉素自分别为81.4%和83.9%；VRE严重感染者中，3例经替加环素医治有效，而2例经利奈唑胺医治有效。该手册囊括的研究并不全面，近些年针对替加环素的临床效果还有如下研究：①医院获得性肾炎的Ⅲ期和Ⅱ期临床研究结果显示，静脉注射替加环素医治诊所获得性脑炎（初始剂量100mg，随后50mg，q12h）疗效不如吡啶培南/西司他丁，但在无VAP的病人亚组中，两种抗生素疗效相当。也有Ⅱ期临床研究发觉，替加环素100mg，q12h医治诊所获得性肾炎相比75mg剂量的替加环素或酸酐培南/西司他丁有更多受益的趋势。②纳入8个Ⅲ期临床试验的Meta剖析结果显示，替加环素医治继发菌血症的安全性和有效性与标准医治相当。而其他手册如英国内科感染学会及英国感染病学会手册中推荐：对于成人轻轻度社区获得性感染，胰腺外复杂性胸腔内感染初始抑菌抗生素经验医治方案中使用替加环素单药医治（A级证据，Ⅰ级推荐）。
3.其他注意事项
该手册重点强调，使用替加环素的病支原体敏感性测试的指标点和测试方式在各个国家不尽相同，因而推荐同时确定一个MIC来指导使用。替加环素体外和体内研究数据表明，对多重耐药（包括碳青霉烯类药物耐药）的鲍曼不动球菌，临床医师应在非适应症的情况下谨慎使用，但是应以MIC引导医治。据悉，对产ESBL感染或嗜麦芽窄食单胞菌感染，检索到的研究证据有限，无法提出新的建议。
4.推荐的合理使用适应症
该手册推荐单用替加环素医治cIAI、cSSTI和危重CAP病人，具体方案如下：
4.1经验性医治
老年病人，频繁接受药物医治或常年入住监护室的病人，以及有较大风险感染产ESBL菌或多重耐药菌（MDR）（包括假单胞菌属）的病人；严重和复杂MRSA和/或产ESBL感染病人，同时患有肾功能障碍或存在患肾衰竭的风险；β-内丙酯类过敏的病人；据悉，与其他药物联用，可降低其他药物的压力，如联合碳青霉烯类医治产ESBL感染病人。
4.2针对性单药医治
用于多重耐药菌的微生物感染如混和感染MRSA或产ESBL菌，但除外假单胞菌属、变形链球菌属、普罗威登斯菌属和摩根氏菌属等严重并发感染；在感染MRSA的肾功能障碍病人中作为利奈唑胺的取代选择；替加环素可被选为医治选择异质性万古霉素类轻度耐药（h-VISA，MIC≥2mg/L），万古霉素轻度耐药（VISA，MIC=8mg/L）和耐万古霉素（VRSA，MIC≥16mg/L）的金红色猕猴桃杆菌感染以及VRE感染。
4.3针对性联合医治
替加环素对多耐药鲍曼不动球菌感染（MIC≥2mg/L）是否有效一直证据不足，但是，假若药敏试验提示没有其他药物可选，它可与其他抗生素联合用作救治医治。如多黏菌素和/或磷霉素和/或甲硝唑。在上述情况下，药动学/药效学数据应当低于通常剂量使用。
5.不推荐的使用方式
不推荐使用替加环素的情况包括：①用于有铜绿假单胞菌感染风险的cIAI病人医治，非常是这些恶变性感染和感染源控制失败的病人。②经验性医治选择用于有铜绿假单胞菌为主导的cSSTI感染，如慢性糖尿病足。
6.总结
该手册内容总体上较详尽完整，对临床医师早日熟悉使用替加环素这些新型药物有较大意义。但因为其文献检索并不全面，在适应症和剂量上没有新的推荐意见，因而期盼随着新的临床研究结果发表后，通过更全面系统收集相关临床研究来世产高质量证据，对手册进行更新。
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