磷酸奥司他韦胶囊：成人和儿童流感治疗与预防的有效选择

通用名 磷酸奥司他韦胶囊

主要成分：本品主要成分为磷酸奥司他韦。

适应症 1.本品适用于成人及1岁以上儿童的甲型、乙型流感的治疗（磷酸奥司他韦对甲型、乙型流感可有效治疗，但对于乙型流感临床应用数据不多）。

2.本品适用于成人和13岁以上青少年的甲型、乙型流感预防。

不良反应1.临床研究经历。

2. 成人治疗试验。

3. 在治疗成人流感的III期临床试验中，共有1887名患者参与试验，分别接受安慰剂、75毫克磷酸奥司他韦和150毫克磷酸奥司他韦治疗。报告的最常见不良事件是恶心和呕吐。

4. 症状是短暂的，并且经常在第一次服药时出现。在绝大多数情况下，它们不会导致患者停止服用研究药物。

5. 在推荐剂量（每天两次奥司他韦胶囊药说明书用量，每次75毫克）下，3名患者因恶心退出试验，另有3名患者因呕吐退出试验。

6.在成人III期临床试验中，磷酸奥司他韦组部分不良事件发生率高于安慰剂组奥司他韦胶囊药说明书用量，发生率≥1%的不良事件见表1。

7. 这些数据总结了健康的年轻人和高危人群（流感并发症高危人群，如老年人、患有慢性心脏病或呼吸系统疾病的患者）。无论是否与药物有关，磷酸奥司他韦组比安慰剂组更常发生的不良反应包括恶心、呕吐、支气管炎、失眠和头晕。

8.总体而言，高危患者的不良反应发生率与健康成人相似。

9、流感预防试验，共3434人参加第三期流感预防试验，包括青年人、成年人和老年人，其中1480人服用推荐剂量奥司他韦75毫克，每日一次，共6周。虽然用药时间较长，但不良事件发生率与流感治疗试验相似。

10. 在流感预防试验中，下列不良事件的发生率在磷酸奥司他韦组高于安慰剂组，也高于流感治疗试验中相应的不良事件：疼痛、流鼻涕、消化不良和上呼吸道感染。但这些不良事件在磷酸奥司他韦组和安慰剂组之间的差异不到1%。老年人服用磷酸奥司他韦和安慰剂的安全性与年轻人相比，无临床显著差异。

11、儿童治疗试验。奥司他韦治疗流感的Ⅲ期临床试验，共有1032名1-12岁儿童参加试验，其中1-12岁无基础疾病儿童698名，6-12岁有哮喘病史儿童334名。

12. 共有515名儿童接受了奥司他韦口服混悬液治疗。最常见的不良反应是呕吐，其他常见不良反应包括腹痛、鼻出血、耳痛和结膜炎。这些不良反应一般只发生一次，继续服药即可缓解。在大多数情况下，这些不良反应不会导致停止治疗。

13.上市后使用经验，皮肤及皮下组织变化：有罕见病例报告出现发红（皮疹）、皮炎及大疱性皮疹。

14.肝脏和胆道：有罕见病例报告，患有流感样疾病的患者会出现肝炎和肝酶升高。

15.有胰腺炎、血管性水肿、喉头水肿、支气管痉挛、面部水肿、嗜酸粒细胞增多、白细胞减少、血尿等病例报道。

禁忌症：对本品任何成分过敏者禁用。

注意事项 1. 自磷酸奥司他韦上市以来，已收到使用磷酸奥司他韦治疗的流感患者发生自残、谵妄等事件的报告。大部分报告来自日本，主要为儿童患者，但磷酸奥司他韦与这些事件的相关性尚不明确。在使用该药治疗期间，应密切监测患者是否出现自残、谵妄等异常行为。

2.目前尚无证据表明磷酸奥司他韦对除甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。

3.奥司他韦治疗1岁以下儿童流感的安全性和有效性尚未确定。

4.奥司他韦预防13岁以下儿童流感的安全性和有效性尚未确定。

5.对于健康状况较差或不稳定且必须住院的患者，尚无奥司他韦的安全性和有效性的数据。

6.奥司他韦在免疫抑制患者中治疗和预防流感的安全性和有效性尚不明确。

7. 奥司他韦治疗患有慢性心脏和/或呼吸系统疾病的流感患者的有效性尚不明确。在这些人群中，治疗组和安慰剂组之间并发症的发生率无差异。

8.磷酸奥司他韦不能替代流感疫苗。使用磷酸奥司他韦不应影响每年的流感疫苗接种。磷酸奥司他韦对流感的预防作用只有在使用该药时才有效。只有在可靠的流行病学数据显示社区中出现流感病毒感染后，才应考虑使用磷酸奥司他韦治疗和预防流感。

9.对于肌酐清除率10～30 ml/min的患者，应调整治疗和预防的推荐剂量。不建议对肌酐清除率小于10 ml/min的患者，以及需要定期血液透析和持续性腹膜透析的严重肾衰竭患者使用磷酸奥司他韦（见[药代动力学]和[用法用量]）。

10. 无肾衰竭儿童的药物剂量数据。

11. 尚未观察到该药物对患者驾驶车辆或操作机器的能力产生影响。然而，必须考虑流感本身可能产生的影响。

孕妇及哺乳期妇女用药 1.妊娠。 （1）在对大鼠和兔子进行的动物生殖研究中，未观察到致畸性。 （2）在对大鼠进行产前和产后给予毒性剂量磷酸奥司他韦的三项研究中，两项研究显示未断奶幼崽出现生长迟缓和分娩时间延长。 （3）在对大鼠进行的生育力和生殖毒性研究中，所用奥司他韦剂量不影响大鼠的生育力。 （4）大鼠和兔子的胚胎所接受的药物暴露量约为母体大鼠和兔子的15%-20%。 （5）目前尚无足够的关于孕妇使用磷酸奥司他韦的数据，因此无法评估磷酸奥司他韦引起胎儿畸形或胎儿毒性的可能性。因此，孕妇仅应在预期益处大于潜在风险时服用磷酸奥司他韦。

2.母乳喂养。（1）奥司他韦及其活性代谢物（奥司他韦羧酸盐）可分泌到哺乳大鼠的乳汁中。（2）尚不清楚奥司他韦及其活性代谢物是否分泌到人乳中。（3）根据动物实验数据初步推断，人乳中每天约有0.01mg奥司他韦和0.3mg活性代谢物。因此，仅当对哺乳母亲的预期益处大于对婴儿的潜在风险时，才应服用磷酸奥司他韦。

儿童用药 1.使用方法见[用法用量]。

2.磷酸奥司他韦对1岁以下儿童的安全性和有效性尚未确定。

老年人用药： 老年患者的治疗和预防无需调整剂量（见[药代动力学]）。

药物相互作用及与流感疫苗的相互作用：目前尚无关于磷酸奥司他韦与减毒活流感疫苗相互作用的评价。但由于二者可能存在相互作用，除非临床必要，磷酸奥司他韦在使用减毒活流感疫苗两周内不应服用磷酸奥司他韦，服用减毒活流感疫苗后48小时内也不应使用减毒活流感疫苗。因为磷酸奥司他韦作为抗病毒药物，可能会抑制活疫苗病毒的复制。三价灭活流感疫苗可以在服用磷酸奥司他韦之前或之后的任何时间使用。药理和药代动力学研究资料显示，磷酸奥司他韦与其他药物之间基本无显著的有临床意义的相互作用。磷酸奥司他韦被主要分布在肝脏的酯酶迅速转化为活性代谢物（奥司他韦羧酸盐）。 文献中关于竞争酯酶相关药物相互作用的报道很少。奥司他韦及其活性代谢物的蛋白结合率低，提示与蛋白结合相关的药物相互作用不太可能发生。体外研究表明，磷酸奥司他韦及其活性代谢物都不是P450混合功能氧化酶或葡萄糖醛酸转移酶的良好底物（见[药代动力学]）。没有发现与口服避孕药发生药物相互作用的机制。西咪替丁是细胞色素P450同工酶的非特异性抑制剂，能与碱性或阳离子物质竞争肾小管分泌，但对奥司他韦或其活性代谢物的血浆浓度没有影响。因此，临床上不太可能发生与胃液pH值变化（抗酸药）和与肾小管分泌途径竞争清除有关的药物相互作用。

但目前尚无磷酸奥司他韦与抗酸药相互作用的体内研究。由于大多数药物的安全范围较宽，与肾小管竞争性分泌有关的药物相互作用不太可能产生有临床意义的相互作用。磷酸奥司他韦活性代谢物的排泄是通过肾小球滤过和肾小管分泌两条途径进行的，这两条途径的清除能力都很大。但与同样由肾脏分泌且安全范围较窄的药物（如氯磺胺、甲氨蝶呤、保泰松）合用时应谨慎。与丙磺舒合用时，由于肾小管分泌能力下降，活性代谢物的体内利用度增加2倍。但由于活性代谢物的安全范围很宽，因此与丙磺舒合用时无需调整药物剂量。 与阿莫西林合用时，两药血浆浓度不会发生改变，说明经阴离子途径消除的竞争作用不显著。上市后监测中曾有与更昔洛韦相互作用的个案报道，更昔洛韦也是由肾小管分泌的。与对乙酰氨基酚（乙酰氨基酚）合用时，奥司他韦及其活性代谢物或对乙酰氨基酚的血浆浓度均不发生改变。奥司他韦（75mg，每日两次，连续4天）与阿司匹林（单剂量900mg）合用不会改变奥司他韦、其活性代谢物（奥司他韦羧酸盐）或阿司匹林的药代动力学参数。 奥司他韦及其活性代谢物（奥司他韦羧酸盐）的药代动力学参数不因奥司他韦（单剂量 150 毫克）和单剂量含氢氧化铝和氢氧化镁的抗酸药或单剂量含​​碳酸钙的抗酸药同时服用而改变。

在流感治疗及预防的Ⅲ期临床研究中，磷酸奥司他韦与一些常用药物联合使用，如血管紧张素转换酶抑制剂（依那普利、卡托普利）、噻嗪类利尿剂（苄氟噻嗪）、抗生素（青霉素、头孢菌素、阿奇霉素、红霉素、强力霉素）、H2受体阻滞剂（雷尼替丁、西咪替丁）、β受体阻滞剂（普萘洛尔）、黄嘌呤类（茶碱）、拟交感神经药（伪麻黄碱）、阿片类药物（可待因）、类固醇激素、吸入性支气管扩张剂、止痛药（阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚），未观察到不良反应或不良反应发生率改变。

药物过量 目前尚无药物过量的报道。

药物毒性 磷酸奥司他韦是其活性代谢物的药物前体，其活性代谢物（奥司他韦羧酸盐）是流感病毒神经氨酸酶的选择性抑制剂。神经氨酸酶是病毒表面的一种糖蛋白酶，它的活性对于新形成的病毒颗粒从被感染的细胞中释放以及感染性病毒在人体内进一步播散至关重要。磷酸奥司他韦的活性代谢物能抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶活性，体外对病毒神经氨酸酶活性的半数抑制浓度低至纳克级别。活性代谢物在体外被观察到能抑制流感病毒的生长，在体内也被观察到能抑制流感病毒的复制和致病性。本品通过抑制病毒从被感染的细胞中释放而减少甲型或乙型流感病毒的播散。 对自然获得性和实验室流感的研究表明，使用磷酸奥司他韦不会影响人体对感染的正常体液免疫反应。对灭活疫苗的抗体反应不受磷酸奥司他韦治疗的影响。

药代动力学 吸收 口服后，磷酸奥司他韦被迅速从胃肠道吸收，并在肝脏和/或肠道壁酯酶的作用下迅速转化为活性代谢物(奥司他韦羧酸盐)。口服剂量至少75%以活性代谢物形式进入体循环。相对于活性代谢物，不足5%的药物以前体药物的形式存在。活性代谢物的血浆浓度与服用剂量成正比，且不受食物摄入量的影响(见[用法用量])。 分布 活性代谢物(奥司他韦羧酸盐)在人体内的平均分布容积(Vss)约为23升。对雪貂、大鼠和兔的研究表明，该药的活性代谢物能到达流感病毒感染的所有部位。 研究表明，口服磷酸奥司他韦后，其活性代谢物在肺、支气管、肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳和气管中均可达到有效抗病毒浓度水平。活性代谢物与人血浆蛋白的结合可以忽略不计（约3%）。代谢磷酸奥司他韦几乎完全被主要位于肝脏和肠壁的酯酶转化为活性代谢物（奥司他韦羧酸盐）。磷酸奥司他韦及其活性代谢物都不是主要细胞色素P450同工酶的底物或抑制剂，因此不会因这些酶的竞争而发生药物相互作用。消除吸收的奥司他韦主要通过转化为活性代谢物（>90%）来消除。活性代谢物不再进一步代谢，而是随尿液排出。 活性代谢物达到峰浓度后，血浆浓度下降，半衰期为6～10小时。

活性代谢产物99%以上由肾脏排泄。肾脏清除率（18.8L/小时）超过肾小球滤过率（7.5L/小时），提示除肾小球滤过外，还有肾小管分泌的途径。口服放射性物质标记的药物研究表明，不足20%的剂量经粪便排泄。特殊人群的药代动力学：肾功能不全患者流感的治疗：不同程度肾功能不全患者，给予磷酸奥司他韦100mg，每日2次，共5天，结果显示活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的暴露剂量与肾功能减退程度成反比。肌酐清除率大于30ml/min的患者无需调整剂量。 对于肌酐清除率10～30 ml/min的患者，建议剂量减为75 mg磷酸奥司他韦，每天一次，共服用5天。肌酐清除率小于10 ml/min的患者及需要定期血液透析或持续性腹膜透析的严重肾衰竭患者不建议使用磷酸奥司他韦（见[用法用量]）。预防流感：对于肌酐清除率10～30 ml/min的患者，建议剂量减为75 mg磷酸奥司他韦，隔日一次或每天30 mg。不建议用于终末期肾衰竭患者，包括长期血液透析、持续性腹膜透析患者或肌酐清除率小于10 ml/min的患者（特殊剂量指导见[注意事项]和[用法用量]）。 在肝功能不全患者中进行的体外研究表明，肝功能不全患者并没有如预期的那样出现体内奥司他韦水平明显升高或其活性代谢产物水平明显降低（见[用法用量]）。

给老年人服用相同剂量磷酸奥司他韦时，老年人(65～78岁)稳态活性代谢物的机体利用率比青年人高25%～35%，而老年人与青年人的药物半衰期相近，考虑到机体的利用率和耐受性，老年人不需要调整剂量(见[用法用量])。儿童曾对5～16岁和3～12岁儿童进行了小样本单剂量奥司他韦药代动力学研究，结果显示，青年患者对奥司他韦及其活性代谢物(奥司他韦羧酸盐)的清除速度快于成人，因此按体重算，相同剂量下儿童的利用率较低。儿童2mg/kg剂量的利用率相当于成人75mg胶囊(约1mg/kg)剂量的利用率。 12岁以上儿童中奥司他韦的药代动力学与成人相似。无肾功能衰竭儿童的药物代谢数据。

密封、防潮保存。