葡萄柚的作用机制及其对器官移植受者用药的影响

吴越 1, 2, 杨志豪 3*, 唐坤 1, 张祥林 1

1. 卫生部中日友好医院药剂科，北京；

2. 北京大学药学院药品管理与临床药学教研室，北京；

3*。 通讯作者，卫生部中日友好医院泌尿外科，北京；

关键词：柚子相互作用，移植，CYP3A，杨志浩，北京中日友好医院泌尿外科

概括

柚子具有食疗作用，近年来越来越受到中国消费者的青睐。 柚子能抑制肠道细胞色素P450 3A（CYP3A）和肠道转运蛋白，从而影响许多药物的吸收和代谢。 器官移植受者一生中需要服用多种药物来预防移植排斥和治疗并发症。 其中许多药物是 CYP3A 底物，血液药物浓度受到多种药物和食物的影响，包括柚子。 本文回顾了葡萄柚的作用机制，并深入分析了其对器官移植受者用药的影响。

我是柚子（）Maef。 它是一种具有治疗作用的水果。 20世纪80年代，在研究酒精饮料对新型降压药非洛地平（非洛地平）的影响时，用柚子汁掩盖酒味，意外发现柚子汁能显着增加非洛地平的血药浓度，且口服非洛地平。 生物利用度[1]。 从那时起，人们开始认识到柚子和药物之间的相互作用。

由于我国居民尤其是北方居民近年来才逐渐接受柚子，医生和药师对柚子与药物之间相互作用的重视不够，关于药物与柚子相互作用的报道很少[2]。 本文综述了葡萄柚的作用机制及其对器官移植受者用药的影响。

1 柚子食用量

柚子在香港被称为“柚子”、“胡柚”，在广东新会被称为“蔓柑”。 葡萄柚是芸香科柑橘类植物。 其果实皮比普通柚子薄，常有多个果实成串，形似葡萄，故名柚子。 柚子果实柔软多汁，味道酸甜略带苦味。 主要用于生鲜食品、果汁、罐头食品和沙拉配料。 目前，市场上常见的柚子主要有3个品种。 白肉沼泽柚（Marsh）又称无核柚，为多倍体，品种内也有果肉红色的品系； 白肉邓肯葡萄柚（Marsh）的果实较大，果皮较厚，种子较小。 多，肉质微苦； 汤姆逊柚子（汤姆森柚子）果肉红色。 另外，有些品种的果肉呈淡黄色或粉红色或近无色透明。

柚子最早于1750年左右在拉丁美洲的加勒比海岛屿巴巴多斯被发现，并于1823年引入美国佛罗里达州进行商业种植。台湾自1917年起从夏威夷引进该品种，现已大面积种植​​栽培。 广东、浙江、海南、福建等省也分别于20世纪70年代和80年代引进柚子，但产量不高[3]。 2005年以来，随着台湾水果逐渐进入大陆市场，不少城市居民也逐渐接受了柚子的味道。

2 柚子中影响药物浓度的相关活性成分研究

2.1 柚子中影响药物浓度的有效成分

柚子汁主要含有黄酮类化合物和呋喃香豆素等化学成分[4]。 黄酮类柚皮苷对抗炎药物的抑制作用较弱，但由于其在柚子汁中含量较高，成为柚子汁与药物相互作用的重要组成部分[5]。 呋喃香豆素香柠檬素（ ）和6'7'-二氢香柠檬素（6'7'-）及其二聚体是强抑制剂，但由于其含量较小，总活性可能不会很大。 【6】。

2.2 其他柑橘类果汁情况

与葡萄柚一样，酸橙 (Linn.) 含有佛手柑碱和 6'7' 二氢佛手柑素，可能与代谢药物相互作用 [7]。 柠檬（1ime）（Swing.）可以增加服用非洛地平的人的血液浓度[8]。 贾法汁中呋喃香豆素的组成和含量基本相同，对CYP3A的抑制强度也相似； 日本红柚（红）、西蜜柚、金柚果汁中呋喃香豆素类成分和含量相似，但含量较低。 CYP3A的抑制强度也较弱； 常山胡柚、甜橙、宽皮橙汁液中呋喃香豆素种类很少，含量很低，且大多对CYP3A无抑制作用[9]。

3 柚子与药物的相互作用机制

柚子与药物的相互作用主要是通过抑制肠道CYP3A系统和肠道药物转运蛋白来完成。 它对肝脏CYP的影响非常微弱。 因此，吃柚子制品只影响口服药物，通过增加药物的吸收来改善血液循环。 药物浓度。

3.1 对小肠黏膜上皮细胞CYP3A的影响

柚子主要由细胞色素P450酶系统代谢，也可抑制其活性，从而抑制底物药物的氧化代谢。 吃柚子4小时后，小肠中的浓度下降了47%[10]。 由于肠道代谢的药物通常口服生物利用度很低，柚子可以抑制这一代谢途径，提高这些口服药物的生物利用度，从而导致药物的血药浓度升高。 减少蛋白质通过两种途径完成：加速蛋白质降解和减少 mRNA 转录。 同时降低了 的浓度，但 和 的表达量并未降低。

3.2 对肠道药物转运蛋白的影响

药物转运蛋白可分为两类。 一类将底物转运到细胞内并增加细胞内底物浓度，包括有机阴离子转运多肽（-ide，OATP）、有机阳离子转运蛋白（OCT）和寡肽转运蛋白。 （，PEPT）。 另一类是依靠ATP分解释放的能量将底物反向泵出细胞外，减少底物在细胞内的聚集，如乳腺癌耐药蛋白（ein、BCRP）、多药耐药相关蛋白等。 （，MRP），P-糖蛋白（P-，P-gp）等

研究结果表明，柚子是P-糖蛋白的底物[11-12]，可以抑制位于人小肠粘膜上皮细胞上的有机阴离子转运肽[13]并激活P-糖蛋白[14]，因此可以减少药物生物利用度的风险。 因此，抑制 CYP3A 引起的生物利用度增加可能会部分降低。 柚子对药物生物利用度的影响取决于P-糖蛋白作为底物对药物代谢的影响程度。

此外，肠道与P-糖蛋白可协同限制肠道对口服药物的吸收，而柚子可降低其协同屏障作用[14]。

4. 免疫抑制剂与CYP3A的关系

免疫抑制剂环孢素（CsA）、他克莫司（FK506）和雷帕霉素已广泛用于预防器官移植后的移植排斥和治疗自身免疫性疾病。 然而，这三种药物都是CYP3A酶的底物[15][16]，受其他药物和食物的影响较大。

大部分CsA在肝脏中通过CYP3A酶系统代谢，少量在胃肠道和肾脏中代谢[17]，只有0.1%以原形从尿中排出[18]。 目前，至少有 25 种代谢物已从人体胆汁、粪便、血液和尿液中分离出来[19]。 此外，CsA本身是CYP3A的抑制剂，可以影响CYP3A代谢的其他药物的浓度以及自身的血药浓度。 与CsA一样，FK506主要通过肝脏CYP3A代谢，并且至少其一些代谢物具有活性。 雷帕霉素通过P-糖蛋白代谢和转运，已在全血中分离和鉴定了七种主要代谢物[20]。 它们在肠壁和肝脏中被CYP3A同工酶广泛代谢，并受到小肠中肠细胞P-糖蛋白药物外排泵的逆向转运作用的影响。 因此，它们的吸收和全身吸收后的消除可能会受到CYP3A作用的影响。 药物的影响。 CYP3A 和 P-糖蛋白抑制剂可增加血浆浓度。 CYP3A 和 P-糖蛋白的诱导剂会降低血浆浓度。 但器官移植患者体内免疫抑制剂的血药浓度如果偏离治疗窗，很容易导致药物中毒或排斥反应。 这就需要临床医生和药师深入了解可能影响血药浓度的相关因素，对患者进行教育，定期随访，密切监测患者病情。

5 葡萄柚-药物相互作用

自1989年以来，大量文献报道了柚子与药物的相互作用。 迄今为止，已有超过30种药物被证实与柚子有相互作用[21-22]。

【*是否存在交互作用尚缺乏相关研究，但可以根据现有数据进行预测】

5.1 柚子与免疫抑制剂和激素药物之间的相互作用

药品分类影响大、影响中等

免疫抑制剂环孢素 (CsA)

他克莫司 (FK506)

西罗莫斯*

激素药物乙炔雌二醇

甲基强的松龙

免疫抑制剂和激素药物在临床实践中广泛使用。 对于移植患者，常规使用免疫抑制剂和激素药物来预防移植排斥。 泼尼松和泼尼松龙已被证明不会与葡萄柚相互作用。

FK506 是一种免疫抑制剂。 由于其治疗窗窄，影响药物的因素较多，需要常规监测血药浓度。 早在1996年，国外就有报道摄入柚子汁可使FK506的谷浓度增加300%[23]。 尚亚飞等. [2]对服用FK506的肝移植患者进行药物干预，给予柚子汁250ml Bid与FK506一起服用。 一周后，平均谷浓度增加至 250%。 相应调整剂量1周后，谷浓度恢复至原来水平，平均剂量减少至50%。

5.2 葡萄柚与心血管药物之间的相互作用

药品分类影响大、影响中等

钙通道阻滞剂非洛地平

尼卡地平

硝苯地平

尼莫地平

尼索地平

尼群迪平

伊拉地平*

HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类降脂药）洛伐他汀

辛伐他汀 阿托伐他汀

西立伐他汀

其他胺碘酮

柚子可与多种钙通道阻滞剂、他汀类降脂药发生相互作用，国内外已有不少相关研究[22][24]。 钙通道阻滞剂已被证明与葡萄柚只有轻微作用或没有相互作用，包括氨氯地平、地尔硫卓和维拉帕米； 他汀类药物包括氟伐他汀和普伐他汀； 其他抗心律失常药物还有奎尼丁。

5.3 柚子与精神药物的相互作用

药品分类影响大、影响中等

镇静催眠抗焦虑药丁螺环酮三唑仑

咪达唑仑

地西泮

扎来普隆*

其他卡马西平

三唑酮*

奈法唑酮*

喹硫平*

精神药物可以与许多药物发生相互作用。 其中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、氯氮平、氟哌啶醇、阿普唑仑已被实验证实不会与柚子发生相互作用。 或者可能会有轻微的相互作用。 氯硝西泮、唑吡坦、替马西泮和劳拉西泮是否与柚子相互作用尚缺乏相关研究，但根据现有数据预测相互作用较小。

5.4 葡萄柚与抗生素和抗病毒药物的相互作用

药品分类影响大、影响中等

HIV蛋白抑制剂沙奎那韦

那非那韦*

利托那韦*

大环内酯类抗生素可影响CYP3A酶系统，但已证实红霉素和克拉霉素与柚子无相互作用。 在HIV蛋白抑制剂中葡萄柚的功效作用，茚地那韦与柚子没有相互作用。

5.5 葡萄柚与其他药物的相互作用

药品分类影响大、影响中等

抗组胺药特非那定

阿司咪唑* 氯雷他定*

勃起功能障碍治疗药物西地那非（伟哥）*

消化系统药物西沙必利

根据现有数据，可以推测抗组胺药中，非索非那定和西替利嗪与柚子没有相互作用。 胃酸破坏药物奥美拉唑是奥美拉唑的底物，但已被证明与葡萄柚有轻微的相互作用。

器官移植患者食用柚子的 6 条建议

葡萄柚是公认具有治疗作用的水果。 其瓣膜中所含的天然果胶，可降低体内胆固醇，预防多种心血管疾病。 它还富含维生素C、叶酸、可溶性纤维等成分。 柚子含钾但不含钠，有助于调节高血压患者因利尿剂引起的电解质失衡。

除了服用免疫抑制剂外，肾移植患者还经常因合并症而服用多种药物。

葡萄柚不仅与免疫抑制剂 CsA、FK506 和西罗莫司相互作用，而且还影响许多其他药物。 器官移植患者常患有高血压、心律失常，而柚子会使各种钙通道阻滞剂的血浆浓度升高，易引起血压波动、体位性低血压、心动过缓等。尼卡地平等钙通道阻滞剂会增加免疫抑制剂的血药浓度。 CsA、FK506 和西罗莫司。 许多医生使用钙通道阻滞剂和免疫抑制剂来减少免疫抑制剂的剂量。 减轻患者负担。 因此，吃柚子会使钙通道阻滞剂的血药浓度升高，进一步增加免疫抑制剂的血药浓度，从而存在中毒风险。 大多数器官移植患者可能患有高脂血症。 器官移植患者在服用CsA、FK506、西罗莫司和他汀类药物时，如果同时饮用柚子汁，则因药物相互作用而发生横纹肌溶解等严重不良反应的风险较高。 部分器官移植患者可能会出现焦虑、失眠等症状。 葡萄柚还可以与镇静催眠药和抗焦虑药相互作用，导致药物中毒。 鉴于葡萄柚与钙通道阻滞剂、降压药和他汀类降脂药之间存在显着的相互作用，建议接受这些药物治疗的患者食用葡萄柚时要小心。

另外值得注意的是葡萄柚的功效作用，柚子对P-糖蛋白的作用可持续长达72小时，因此在使用可能与柚子相互作用的药物前72小时应避免使用柚子产品[25]。 由于遗传多态性的影响，患者食用柚子后对P-糖蛋白的影响程度很难预测[26]。 而且柚子品种繁多，柚子及其果汁中有效成分的含量也很难控制。 ，因此，有学者[2]提出的使用柚子汁作为增加药物血药浓度的方法需要谨慎实施。

综合以上分析，建议器官移植患者尽量不要食用柚子及其制品。

参考文献（略）