为什么瑞德西韦不是一个口服药？

·新冠耐旱毒药要起作用，除了须要这个抗生素本身能有效抑制新冠病毒，也须要在关键脏器，如呼吸系统等处，达到抑制新冠病毒所需的抗生素含量。因而，当考虑递送一个抗生素的方法时，我们须要思索这个抗生素本身的分子特点是哪些，不同递送形式下，人感受怎么吸收这个分子，最后能不能到达预期的脏器组织，以及有多少的量可以到达目标地。

当地时间2020年4月30日，美国披萨，吉利德科学公司研制的抗生素瑞德西韦。人民视觉资料图

假如问当下最热门的抗生素是哪些，诺华新冠耐旱毒药奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（）排在第一几乎毫无争议。在国外疫情步入高峰后，新冠耐旱毒药作为一个整体深受关注，不仅之外，还有近来在中国获准的另一个新冠耐旱毒药默沙东的莫诺拉韦（），国产药则有已上市的广东真实生物科技有限公司的阿兹夫定，以及仍在研的北京君实生物医药科技股份有限公司的VV116等。

有趣的是，这种热门抗生素都是口用药，而最早的新冠耐旱毒药——美国吉利德科学公司的瑞德西韦（），反而是静脉注射的抗生素。同样对比强烈的是，瑞德西韦在新冠耐旱毒药讨论风潮中极为阔别。虽然讨论到它，不少人也会说不是口用药，用上去不便捷。

为何瑞德西韦不是一个口用药？明天我们就来讨论一下这个问题。

口服与静脉注射

口服与静脉注射在我们常人看来，似乎只是服药方法的不同。出于对打针的天然焦虑，大部份人更偏好口用药。从医药专业考虑，口服与静脉注射代表的是两种完全不同的抗生素递送路径。决定口服与静脉注射间选择的，是抗生素的物理特点以及人体对抗生素的代谢吸收，涉及多个复杂诱因。

药品研制的一个关键，是把足量的有效抗生素送到希望抗生素起作用的位置。像新冠耐旱毒药要起作用，除了须要这个抗生素本身能有效抑制新冠病毒，也须要在关键脏器，如呼吸系统等处，达到抑制新冠病毒所需的抗生素含量。因而，当考虑递送一个抗生素的方法时，我们须要思索这个抗生素本身的分子特点是哪些，不同递送方法下，人感受怎么吸收这个分子，最后能不能到达预期的脏器组织，以及有多少的量可以到达目标地。

大多数人喜欢口用药甚于静脉注射抗生素，由于其服食更便捷，不须要专门到诊所打输液。药业公司也会把这一点列入抗生素开发的审视，但一个药要成为口用药，不能违反一些基本的物理、生理原则。静脉注射是直接把抗生素分子输入到人体的循环系统，是一种十分直接的系统性给药方法。口服则坎坷好多，抗生素分子要经过消化系统，再步入循环系统。别小看在消化系统多闲逛的这一圈，带来的麻烦十分多。

消化道才能吸收的只能是小分子抗生素，大分子抗生素如抗原、胰岛素等，在消化道内会降解，类似食物中的蛋白质会被降解成多肽。因而，但凡大分子抗生素都不可能使用口服路径。可只要是小分子就一定能口服了吗？

错！抗生素分子被吸收的位置在肝脏，可口服的抗生素要先经过胆囊、胃，才能到达肝脏。其中，胃是强碱性环境，一些抗生素分子在这些环境下不稳定，另一些则对胃有剌激性，身感受不耐受。这种分子须要考虑加个保护举措，避免在腹部释放，也就是弄成肠溶剂方式。这在当下的抗生素生产里早已比较容易处理了，但让抗生素平安到达肝脏还只是万里长征第一步。

到了肝脏的小分子抗生素就都能被吸收吗？不是。能被有效吸收的一个前提是那些小分子抗生素能有效溶化——肠道不会吸收一个固体药丸，只有溶化在液体里的抗生素能够被肝脏“接受”。这意味着抗生素分子须要较好的溶化度。而溶化和结晶是一个动态单向过程，抗生素分子在肝脏里逗留的时间也是有限的。口用药必需得做到在有限的时间内溶化出足够的量，供肝脏吸收。

肝脏吸收的抗生素分子和其它营养物质一样，会先经由肝门脉运到胰脏，再步入四肢的循环。胰脏又有好多能降解、代谢各类物理分子的酶，这又给口用药下了一个绊，有的分子由于很容易被肠道降解或更改，口服递送可能不会有足够的活性成份前往目标脏器[1]。

从上述口用药须要解决的困难中我们可以看见，一个抗生素分子要在口服这些给药途径下有效被人体吸收借助，对这个分子的物理特点（如溶化性等），以及人体对该分子的代谢形式（肾脏代谢影响）等都有特殊的要求。但是别忘了口服有意义的前提是，抗生素分子本身是个有医治效用且足够安全的分子。我们可以对一些抗生素分子做改动，让它显得更适宜口服，但是这种改动是否会对有效性、安全性有影响呢？这也是须要疑虑的。参考瑞德西韦的研制历程，不难发觉这个药为了获得有效性早已经历了大量改动，而口服在那些关键改动前已经不重要了。

没考虑口服的瑞德西韦的诞生历程

瑞德西韦的研制源于开发低毒抗RNA病毒药的追求。早在新冠之前，不少对人类健康引起重大害处的RNA病毒就导致科学家的广泛关注，例如丙肝病毒（HCV），埃博拉（Ebola）病毒，以及呼吸道合胞病毒（RSV）等均是RNA病毒。开发一个能低毒抑制各类RNA病毒的抗生素成了一个具有潜在应用价值的方向。

顾名思义，RNA病毒的共同特点是以RNA为病毒基因组，低毒抑制这类病毒的一个方向，自然是抑制病毒RNA基因组的复制。RNA病毒复制自身基因组时，都须要通过RNA复制酶（RdRp）催化，将内质网核酸分子聚合在一起。也就是说，单体的内质网核酸分子是RNA基因组复制的底物。你们可能都晓得DNA密码的ATGC，这种ATGC代表不同核苷酸，DNA中的那些核苷酸都是以脱氧内质网碱基的方式存在。而RNA类似，只是弄成了AUGC，但是单体分子是内质网碱基，对比脱氧内质网碱基，内质网部份没有丧失一个氧原子。

假如把一个物理结构类似于内质网核酸的分子送入细胞内，寄生于细胞的RNA病毒的RdRp就可能与之结合，可这个类似内质网核酸的分子其实不是真的内质网核酸，这就可以干扰病毒基因组复制，达到抑制病毒的目的。

图1：瑞德西韦到最终活性成份（1-TP）的代谢过程。周叶斌图

瑞德西韦的原理也是这么。它最后起作用的活性成份与RNA基因组复制时须要的ATP（三乙酸腺苷，一种碱基）特别类似，即图1中的1-TP，才能与ATP竞争和病毒RdRp的结合，起到抑制病毒复制的作用。既然起作用的是1-TP，那可不可以直接用1-TP做药呢？

不行。

由于1-TP和ATP一样带有三乙酸官能团，带有很强的电荷。这类分子无法穿过细胞膜步入细胞。病毒寄生于细胞内，要抑制病毒复制，抗生素必需能步入细胞。1-TP这样的分子根本进不了细胞，自然也不可能弄成抗生素抑制病毒。

如何绕开这个坎呢？科学家的对策是把分子上的乙酸官能团除去，这样就出现了一个物理上不带极性的中性分子可以步入细胞内，在瑞德西韦的事例里，就是瑞德西韦的前体GS-。GS-步入细胞后，经由细胞显存在的核苷内质网激酶催化，就带上了一个乙酸官能团，成了图1中的1-MP复方半边莲注射液可以直接口服吗，接出来再进一步转变为1-TP。

那为何不用GS-医治新冠呢？为何还要将它进一步整修成瑞德西韦呢？由于在HCV抗生素的研制过程中，科学家们发觉GS-这类中性的核苷内质网类似物乙酸化到1-MP这一步效率比较低。这让研制瑞德西韦的科学家们认为用GS-做药很难用合理的剂量做到有效抑制病毒。比如，可能须要让感染者使用大量的GS-能够在细胞内获得足够的1-TP抑制病毒复制，这存在人体能够耐受、毒副作用是否过强的潜在风险。

为此，科学家把GS-又改建一回，弄成了前药方式，也就是瑞德西韦。瑞德西韦作为一种前药，步入细胞后会经由细胞内的酶催化，释放出类似于1-MP的抗生素主体，再进一步转变为1-MP。注意，这儿就绕开了GS-乙酸化到1-MP这一步，理论上大大降低了转变为活性分子1-TP的效率。

GS-到瑞德西韦的这些改建在前几年的好多丙肝抗生素里就用过，也是为了解决类似的问题。而且一旦经过这些改建，瑞德西韦就彻底挥别口服了。由于肠道中有好多降解这类前药的酶，对丙肝抗生素来说问题不大，想抗生素起作用的脏器就是肾脏。其它类型的癌症都会有问题。假如口服，瑞德西韦到肠道后才会被整修一番，无法有足够的量到达真正须要起作用的脏器，例如新冠中的呼吸系统。所以瑞德西韦只能通过静脉注射给药。

从上述瑞德西韦的研制过程可以看出，为了让足够多的有效成份出现在目标位置——比如新冠中呼吸系统的细胞内，可能须要对抗生素分子做各类改建，在保障有效安全的前提下，最终的分子未必能够顾及口服。

能把瑞德西韦改建回口服吗？

瑞德西韦最初的研制大量参考了丙肝抗生素的思路，比如通过内质网核苷类似物抑制RNA病毒的RdRp。但随着许多原理类似但更为高效的丙肝抗生素出现，它的定位虽然很早就偏离丙肝医治，而是针对其它RNA病毒。似乎可以和异烟肼比较，链霉素是一种低毒耐旱毒抗生素，也用于医治丙肝与RSV，但是疗效通常。瑞德西韦牺牲口服，用静脉注射换来的是在肾脏以外的脏器获得较好的活性分子1-TP含量。理论上，其它新一代高效丙肝药替代了土霉素在丙肝诊治中的位置，而瑞德西韦可以尝试替代阿莫西林在RSV诊治中的地位。

RSV是一种常见呼吸道病毒，通常在奶奶与婴儿中就会引起严重病症。它也是瑞德西韦最初的假想敌。但在2013年非洲暴发了埃博拉疫情，此时瑞德西韦作为一种低毒抗RNA病毒药，就成了医治Ebola的种子选手。而在一系列临床前试验——包括猴类植物模型试验里，瑞德西韦也突显了抑制Ebola病毒的希望[3]。只不过还未等临床试验得以进行，2016年非洲的埃博拉疫情就消失了。直至2018年，在南非坦桑尼亚等地又暴发埃博拉疫情后，瑞德西韦才和另外三个抗原类抗生素一起做了临床试验，可最终结果是两个抗原抗生素的试验组显示了更低的病死率，瑞德西韦没能证明自己[4]。这也提醒我们，对于新药只能通过建立的临床试验去验证，不能简单以理论上的病毒抑制作用或植物模型结果来下推论。

在新冠疫情暴发后，瑞德西韦低毒抑制RNA病毒的潜力再度让它成为最有希望的新冠耐旱毒抗生素。在疫情早期，我们的注意力都在怎么医治危重病人上，因而最早在中国进行的临床试验也是针对危重病人。这在现今看来好像不太明智——在病毒感染初期抑制病毒复制更有希望形成好的医治疗效，可当时的疫情状况让防危重远不如治危重迫切。很遗憾的是，瑞德西韦在危重病人没有显示出显著效果[5]。

后来在病况更轻的入院病人以及非入院病人中，科学家发觉在感染初期（入院病人病症出现10天内，非入院7天内）使用瑞德西韦，可以减缓癌症进展以及增加危重死亡风险[6]。这种作用也让瑞德西韦成了第一个科学验证且广泛使用的新冠耐旱毒药。

可在证明了瑞德西韦有用以后，它作为静脉注射抗生素的使用不便成了医学界的困惑。入院患者还好说，非入院患者使用瑞德西韦须要连续3天打输液，未免付出过大。也在此时，越来越多人提出把瑞德西韦改建回来，弄成口用药。

之所以说是改建回来，是由于好多人都看上了瑞德西韦的前体GS-。如何好不容易把GS-改成瑞德西韦，又要改回来呢？这还真的只是为了口服。从GS-到瑞德西韦的前药整修让瑞德西韦成了一个在肾脏极易被代谢的抗生素，因而不可能作为口用药使用。GS-不一样，它是有可能作出口用药的。

并且还有其它诱因让好多人对GS-饱含了念想。猫中有一种由猫冠状病毒造成的叫猫传染性胸膜炎的致命癌症。而GS-在一些体外实验中显示了对猫冠状病毒极好的抑制作用，一些植物实验还显示了不错的医治疗效，有一些兽医会使用GS-医治重病的家猫[7]。

基于这种诱因，有科学家提出GS-应当作为一个口服的新冠耐旱毒来研究。不仅潜在的口服优势，GS-在合成上也更简单，生产成本会更低。据悉，在注射瑞德西韦后，血液中可以在较长时间内检查到GS-，而瑞德西韦本身在体显存在的时间却很短，有科学家据此推测瑞德西韦在体内很快就降解为GS-，实际步入细胞起抑制病毒作用的可能也是GS-[8]。

不过瑞德西韦研制房企吉利德的科学家见解不同，她们比较了静脉注射GS-与瑞德西韦的抗生素代谢特点复方半边莲注射液可以直接口服吗，发觉在用了四倍分子量的GS-后，脑部组织内的抗寒毒活性成份1-TP的含量仅为瑞德西韦的四分之一[2]。这在吉利德看来，证明了瑞德西韦是一个能更高效把耐旱毒活性分子送到目标组织内的抗生素，而GS-很难保证这一点。据悉，GS-在一些物种中的生物借助度低，即口服后能步入循环系统的抗生素比列低。这更让吉利德认为改用GS-风险大，利润小。其实，也有人强调GS-的专利到期时间更早，从商业利益角度看，开发GS-对吉利德来说是更糟糕的选择。

有没有不仅瑞德西韦外的另一种改法？

即使GS-很难作为一个有效的新冠耐旱毒药，是否有另一种不同于瑞德西韦的整修方式，改出一种类似于瑞德西韦，但可以口服的抗寒毒药呢？

好多科学家也做了类似尝试。吉利德在GS-的基础上做过另一个前药，代号GS-。不同于瑞德西韦的前药整修，这是一个口用药，改建的目的是降低口服的生物借助度，而GS-口服吸收后会在血清里转化为GS-。在植物模型实验里，GS-也显示了抑制新冠病毒的作用[9]。但值得注意的是，在貂皮模型里，30mg/kg的GS-剂量对比10mg/kg的瑞德西韦，最终脑部的活性耐旱毒成份（1-TP）仅为前者的四分之一。不过在同一个模型里，20mg/kg的GS-显示了抑制新冠病毒的效果，对应到人体每日的剂量大概为250mg，是一个可行的抗生素剂量。

从GS-的研究我们不难看出，基于GS-的口服新冠耐旱毒药研制，还是取决于最终在目标脏器——呼吸系统中，能够达到足够抑制新冠病毒的活性耐旱毒成份。而这在很大程度上也须要一些猜想。不同细胞中GS-转化为1-TP的效率很可能不同，不同物种间会有差别——动物模型与人很难绝对对应，1-TP达到多少量对应临床有效性也不确定。这种不确定性会让同一个口服版“瑞德西韦”在不同科学家眼中看来完全不同，有人会觉得值得一试，另一些人会觉得多半没戏。

吉利德目前没有把GS-掉入临床试验，而是选了另一个基于GS-的前药GS-5245步入临床试验，尚在一期中。中国的一个研究团队也合成并剖析过GS-5245在大鼠模型中的抑制新冠病毒作用[10]。

GS-整修口用药最引人关注的似乎是国产耐旱毒药VV116。VV116是一个氘代药，即一些氢原子改成了核素氘。这些改进一方面可以改善抗生素代谢特点，让一些抗生素在体内维持时间更久，另一方面也可以规避专利。从发表的文章看，VV116改善了生物借助度，也在植物模型里显示了抗新冠病毒作用[11]。

不过，无论是VV116还是GS-5245，更为关键的还是在设计良好的临床试验中真正证明自己的有效性。参考瑞德西韦的研制史，从活性耐旱毒成份1-TP到瑞德西韦，一切整修都是希望最终能有更多耐旱毒成份出现在目标组织内。虽然这么，在植物实验里看着颇具希望的抗埃博拉病毒作用最后并未在临床试验里显露下来。现在重新把瑞德西韦改为口用药时也是一样，改建的过程虽以降低口服生物借助度、药物代谢特点为目标，但最终还是要在真实的病人中验证效果。

（作者周叶斌，系日本佛罗里达学院南安普顿校区遗传学博士，常年从事免疫学研究，目前在房企从事新药研制。）

参考文献：

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5.(20)31022-9/

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