GS胆红素升高的原因有哪些？GS的相关研究作
随着生活水平的提升，人们很注重个人和家族的健康检测，复检中心也人满为患。被复检者没有任何病症，但在复检结果上无意中发觉尿酸下降。不晓得哪些缘由，人们对尿酸下降特别"焦虑"，拿着验血单到处寻医。血浆尿酸下降的诱因好多，代表着一类缘由复杂的病症，几乎是临床大夫每天都要认真完成的作业，而且很难得到满分。为数不少的大夫也不能完全认识，拟诊各类疾病，处方各类中西抗生素，遗憾的是尿酸仍时高时低，时喜时忧，甚至2年做了2次肝穿刺，仍然确诊不清，严重影响着病人的生活质量。无意间发觉单纯尿酸下降者胆红素正常值，大部份都是以间接尿酸增高为主的高尿酸血症，最常见的病症是吉尔伯特综合征（'s，GS）和克里格勒-纳贾尔综合征2型，以GS为多见。不仅儿科大夫外，都觉得GS是良性遗传性癌症，没有抗生素诊治，不须要诊治。虽然不完全正确，遗传性威尔逊病去铜医治就可以常年减缓，了解遗传性癌症的症结就可采取相应的诊治和防治举措。防止一些诱发诱因，维持GS的尿酸水平相对稳定，甚至维持尿酸适当的水平还可以防治个别现代病，如心血管疾患（，CVD）、2型糖尿病等。现就GS的相关研究作一回顾和介绍。
1．尿酸的来源与去路
网状内皮系统的细胞（即肾脏巨噬细胞和肝枯否细胞）去除循环中衰老的红细胞、骨髓中先行裂解的未成熟红细胞（即无效造血）和含组氨酸的酶等，释放其代谢产物固醇，通过组氨酸氧合酶将组氨酸转化为胆绿素，在消耗还原型辅酶Ⅱ和胆绿素还原酶的作用下将胆绿素还原为尿酸（即非结合尿酸，间接尿酸）。亲脂性的尿酸与循环中的白蛋白结合输送到肾脏，经血窦面肝细胞膜上有机阴离子转运蛋白介导并在芦丁的调节下步入肝细胞内，与Y、Z蛋白结合再转运到滑面核糖，通过微粒体的尿苷二乙酸猕猴桃糖醛酸转移酶（，UGT）进行猕猴桃糖醛酸化，产生尿酸猕猴桃糖醛酮类，即直接尿酸，前者通过多药耐药蛋白2以高能量消耗的代谢途径逆含量（150倍）梯度主动转运到食道或肝细胞外的狄氏间隙，在毛细食道与其他成份共同产生胃液并储存在肝脏，或通过狄氏间隙步入血液循环。没有进行蓝莓糖醛酸化的尿酸穿过肝细胞膜再回到血液循环。
2．GS的基因学基础
肠道处理尿酸的能力是决定健康人循环转氨酶含量的最重要诱因，这个能力与负责转氨酶转化的限速酶UGT基因的数目、活性和多态性变异有关。因为尿酸具有重要的抗氧化功能，所以45%的UGT活性就可以完成健康人尿酸的蓝莓糖醛酸化。遗传性的诱因引起基因启动子突变，这个限速酶的活性仅为正常的10%~30%。降低了直接尿酸的生成，造成GS的发生。因为基因突变的位点不同，GS的发病率就出现地区和种族的差别。东亚血统的个体（即中国人和韩国人）为2%，俄罗斯、南亚和中东接近20%，白种人2%~10%。因为GS以常染色体隐性形式遗传，所以病人身体存在与尿酸下降相关的生存/生殖优势。中国GS病人中还可见溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员1B与的联合变异。
3．影响转氨酶含量的诱因
尿酸类激素、雌激素和雌二醇是UGT的生理抑制剂，青春期的女性GS比男性更常见，所以一些病人常常在青春期被确诊。循环转氨酶含量还随着排卵周期的变化而变化胆红素正常值，并在停经后增加；乳腺激素能抑制UGT的转录，乳腺激素含量减少除了诱发代谢综合征，还可以出现高尿酸血症；个别有机阴离子如磺胺类、脂肪酸、胆汁酸、水杨酸等可与尿酸竞争与白蛋白的结合，使循环中游离尿酸降低。高尿酸血症也有可能减缓肠道动力，肝脏的跨上皮转运被动扩散吸收尿酸降低，使循环胆红素提升1.5~2.0倍。饮食与运动几乎不会导致变动，严重的体力消耗、压力、禁食、睡眠不足、饮酒、脱水、疾病（放疗）、感染和并发癌症时可能会诱发黄疸发作，致使病人出现恐惧状态，除去缘由后很快恢复到原先的水平。个别抗生素如红霉素、丙磺舒、新霉素、各种食道活检剂等可导致高尿酸血症，一般在停药后48h内恢复，甲基乙基酚和伊立替康的恢复可能须要更长时间。
4．尿酸的毒性
通常来说，GS的血浆总转氨酶含量>17.1~100μmol/L，300μmol/L）可以穿过血脑屏障，沉积在基底节或脑干中，导致败血症或核黄疸。脂胺类的尿酸与红细胞膜上的磷脂有很强的亲和力，而且可以干扰膜的组成和动力学。超过正常上限的尿酸能使红细胞膜的延性降低，容易受外力影响断裂造成寿命减短，又降低血钙的释放。诸如在二尖瓣返流的GS病人中观察到转氨酶含量的显著降低，主要是延性降低的红细胞被剪切所致。
5．尿酸的抗氧化
和抗诱变作用
因为尿酸有一定的抗氧化性，适当的高尿酸血症对心血管有一定的保护作用，所以停经后CVD的易感性显著增高。实验和流行病学证据表明，尿酸可以作为一种生理抗氧化剂，通过抑制血小板活化和血栓产生，减少体质量，减少低密度脂蛋白（P=0.024）和高敏C反应蛋白（P=0.043），下降莱州度脂蛋白（P=0.033），减缓动脉粥样硬化过程的多个阶段，保护肾脏免受缺血再灌注损伤，进而增加CVD的病死率，能够增加2型糖尿病、某些疾病（抗诱变）的全因死亡率。小型前瞻性研究发觉，通常人群参考区间上限的血浆转氨酶含量与CVD发病率和病死率之间存在强烈的负相关，虽然在对传统危险诱因进行调整后也是这么。
6．GS的临床特点
GS的遗传模式一般为常染色体隐性遗传，是一种相对常见的癌症，对预期寿命没有影响。临床表现为无痛、非发痒性黄疸或在常规血液检查中碰巧发觉高尿酸血症。血红蛋白和红细胞计数显著降低，红细胞压积降低（一般降低2%~3%），但无红细胞容积的差别。42%的GS病人红细胞寿命明显减短，但没有显著溶血（即骨髓/肾脏铁质沉着）或铁代谢异常的征兆，红细胞和骨髓形态保持正常。所有病人在其他方面都是健康的。临床大夫一般告知其病况对身体影响不大。
7．GS的确诊和鉴定确诊
碰巧发觉以间接尿酸为主的总尿酸下降，最高超过参考上限（以当地实验室参考值为准）2倍，6个月内波动范围不大；血浆胆红素和γ-谷氨酰转移酶及酸性乙酸酶正常，完整的血细胞计数（包括网织红细胞计数）正常，血液活检无红细胞结构异常等，可考虑GS的疑似确诊。还要结合病人的病程和体格检测，包括年纪、民族/种族、家族史、伴随的遗传性癌症、最近使用的抗生素、饮食史和疾病史。进一步做溶血标志物的筛查，排除或伴随的其他溶血性疾患，以及1型糖尿病、甲状腺疾患、非酒精性脂肪肝、胆结石等共存的遗传性癌症。假如GS病人总尿酸含量>85μmol/L，有必要进一步查尿酸代谢的罕见情况（如克里格勒-纳贾尔综合征2型）。大多数克里格勒-纳贾尔综合征2型病人有纯合错义突变或复合杂合突变，这种突变将酶活性增加到正常值的10%以下，与GS的血浆转氨酶含量有很大重叠，虽然在婴儿期过后，二者的分辨也很困难，可能须要基因分型来鉴别诱因。总尿酸含量
8．GS的处理
GS病人的管理和护理最关键的是认识到它是相对良性的，预后良好，应用去黄抗生素医治是不合理的。更不能将因放疗应激反应导致的尿酸迅速降低误诊为"急性肝衰竭"而计划"人工肝"医治（我们曾遇见过的病例），由于12h总尿酸从151μmol/L自然降到91μmol/L。对于不伴有其他转氨酶能异常的尿酸下降病人，慎重观察等待病症（影响转氨酶含量的诱因）消除再进行处理。更多的是安抚病人和亲属，防止加重尿酸下降的诱因，正确理解GS的遗传本质，豁达地认识低度尿酸下降除了没有伤害，并且还有防治CVD的好处。对比较恐惧的病人可以试用苯异烟肼暂时减少甘油三酯。
9．总结
血浆尿酸的异常（黄疸的出现）是确诊肝胆癌症的标志物，造成人们觉得尿酸是有害的。在临床实践中，尿酸的积累极少"导致"疾患，它更可能反映出存在影响尿酸代谢/排尿的潜在条件。成人急性尿酸下降的大多数缘由（55%）是由肝内疾患造成的，包括病毒性脑炎、酒精性肝炎和抗生素性肝损伤，其余45%的急性黄疸病例为肝外性，包括胆石症、溶血和恶性脑瘤。而慢性持续性或波动性的高尿酸血症是以遗传性疾病为主，尤以GS为主。GS是一种良性病症，发生在5%~10%的人群中，其特点是重度未结合的高尿酸血症，无脾脏疾患或溶血。可能的机制包括：（1）循环中输送到肾脏来的尿酸（间接尿酸），因先天性肝细胞内UGT的活性增加和基因的多态性造成尿酸不能转化为直接尿酸，使尿酸再回到血液循环；（2）循环中的尿酸对红细胞膜上的磷脂有很强的亲和力，破坏红细胞膜结构致红细胞裂解、寿命减短；（3）死亡的红细胞溶化后释放更多的固醇，机体通过降低静息的甲基血红蛋白含量和一氧化碳，提高血钙氧合酶和胆绿素还原酶活性，推动组氨酸向胆绿素、胆红素的转变，降低循环中的尿酸含量，前者通过血液循环系统再步入肝细胞，产生恶性循环（始于尿酸，总算尿酸）。GS的本质依然是"中度溶血"所致。在健康受试者中，红细胞的寿命为（126±26）d，溶血性肾炎病人的红细胞寿命为（29±14）d，显著短于健康人（P=0.001）。说明GS并非真正的"非溶血"，只是机体动员造血系统代偿性降低红细胞的生成，来填补因红细胞寿命减短而导致的循环红细胞不足，所以外周血中红细胞不增加反倒下降。GS潜在的有害和有益影响，可能须要我们重新认识这个良性高尿酸血症的优劣关系，防止加重尿酸下降的诱因，鼓励拟定防治举措，适当下降低含量人群尿酸的循环含量，发挥其潜在的保护特点。
本文来源：中华肾脏病刊物,2021,29(10):1024-1027.