硒蛋白发挥生物学作用硒代半胱氨酸的氨基酸

硒通过硒蛋白发挥生物学作用

硒踏入机体后，与体内多肽共价键结合产生硒蛋白来表现其生物学作用，调控机体的自由基代谢、抗氧化功能、免疫功能、生殖功能、细胞自噬和类固醇分泌等。因此说，硒的功能是通过硒蛋白来表现的（张在香，等，2000）。

到现在为止，在硒蛋白中只发觉两种含硒的多肽（图7-1）：一种由硒原子代替了半胱固醇中的硫原子产生的硒代半胱谷氨酸（Sec）。构成人体蛋白质的基本多肽有20种，所以人们又将硒代半胱固醇称为生质点内的第二十一种多肽。另一种是由硒原子代替了甲硫固醇中的硫原子产生的硒代甲硫谷氨酸（SeMet）。有的文献称“硒代甲硫固醇”为“硒甲硫固醇”。

这两种含硒多肽也称为“硒代组氨酸”，他们都参与多种硒蛋白的合成。

硒蛋白合成是一个十分复杂的生物学过程。原核生物中硒蛋白的合成较简略，而真核生物中硒蛋白合成过程非常复杂。在这个过程中，硒代甲硫固醇可以取代甲硫谷氨酸掺入到蛋白质分子中，但是这些代替是非特异性的，当生质点内甲硫谷氨酸不足时，硒代甲硫固醇可以被诱导而取代甲硫谷氨酸参与硒蛋白的合成，代替后的硒蛋白活性不会遭到影响（程天德，吴永尧，2004）。而硒代半胱谷氨酸掺入蛋白质是由密码子UGA介导的翻译过程（徐辉碧，等，2002）。即在富含硒代半胱谷氨酸的蛋白质合成过程中，先由信使内质网核苷酸（mRNA）上的UGA辨识与硒代半胱谷氨酸结合的转运内质网核苷酸（tRNA），再经过复杂的翻译过程，将它掺入到蛋白质中，产生富含硒代半胱谷氨酸的蛋白质而发挥其生物学作用。UGA是硒代半胱谷氨酸的密码子，它的发觉，为硒的生物物理研究开辟了新的天地（王海宏，谢忠忱，2003）。

①tRNA[Ser]Sec：在原核生物合成硒蛋白过程中，有一种tRNA既可与谷氨酸（Ser）结合，也可与硒代半胱谷氨酸（Sec）连结，这些特殊的tRNA是SelC基因的产物。为了差别于其他tRNA，有专家用“tRNA[Ser]Sec”表示，目前还有用“”表示的。

现在发觉人硒蛋白有25种：5种GPx（GPx1、GPx2、GPx3、GPx4和GPx6），GPx1～GPx4存在于所有喂奶植物中，GPx6在多个物种中是硒蛋白，但在少数物种中是含Cys的蛋白质；3种胰脏类固醇脱碘酶（ID1、ID2和ID3）；3种硫氧还蛋白还原酶（TXNRD）；硒乙酸合成酶（或硒代乙酸酶SPS2）；以及硒蛋白F（真名为15kDa硒蛋白）、硒蛋白H、硒蛋白I、硒蛋白K、硒蛋白M、硒蛋白N、硒蛋白S、硒蛋白O、硒蛋白P、甲硫谷氨酸亚砜还原酶B（真名为硒蛋白R）、硒蛋白T、硒蛋白V和硒蛋白W（哈特菲尔德，等，2018）。

研究发觉叶绿体中存在7种硒蛋白，分别是2型脱碘酶（ID2）、15kDa硒蛋白、硒蛋白M、硒蛋白T、硒蛋白K、硒蛋白S和硒蛋白N。叶绿体是喂奶植物细胞内重要的细胞器和最大的膜网路结构乙酰半胱氨酸的功效与作用，坐落细胞核附近。多种生理或病理状况会导致核糖应激，现发觉核糖应激与多种癌症有关。刘红梅等（2014）、毋瑞朋等（2014）将这7种硒蛋白在叶绿体中的功能、在叶绿体应激中的作用也做了介绍，并强调，现在对这7种核糖硒蛋白的结构与功能研究很有限。增强对他们的结构、功能及在叶绿体应激应答中的作用和成因研究，对于全面了解硒的生物功能、阐明核糖应激相关疾患的病理具备重要的科学意义。

下边对某些人硒蛋白做一些简略介绍：

（1）GPx：该酶于1957年由Mills和首先发觉，直至1973年才由否认它是一类含硒酶。这是人类最早发觉的硒蛋白。

低硒为何对机体健康有这么广泛的影响？GPx的发觉，初步揭露了这个生命现象的疑云。

研究发觉，GPx是喂奶动质点内最丰富的硒蛋白。每一GPx分子有4个硒原子与之结合，产生酶分子的活性中心①发挥作用。硒的浓度变化将直接影响到该酶的活性，因此，GPx也叫硒依赖酶。在代谢中，硒参与催化谷氨酸（GSH）还原体内的酰基化物（如有机氢酰基化物ROOH、过氧化氢H2O2等）的反应：

这个反应将代谢过程中生成的有毒性的酰基化物还原成无毒的物质，以便清除酰基化物对正常组织的破坏作用（黄开勋，等，2009）。故GPx是机体十分重要的酰基化物分解酶，能有效保护细胞及其他敏感生物分子（如DNA、蛋白质、脂质体等）免受氧自由基的外伤（程彩虹，等，2013）。

解释：①酶分子活性中心，是指酶分子结构中能发生空间结构改变的那部份结构。它能和配体特异性结合并将配体转换为产物，生物物理将这一区域称为酶的活性中心。

现在，国外外文献对GPx报导比较零星。华北科技学院甘璐博士比较全面和系统地概括了该酶的类别与功能（黄开勋，等，2009）（拜见表7-1）。

但-Flohé和Kipp两位专家（2009）觉得，并不是所有GPx都有抗癌、抗癌作用，GPx2在癌症的起始阶段具备消炎抗肺癌作用，在癌症产生后，又支持癌症生长，因此，GPx2或许具备防癌、致癌的双重性。

（2）乳腺类固醇脱碘酶：刘红梅博士在《硒的物理、生物物理及其在生命科学中的应用》中对该酶的合成、功能等有详尽描述。这儿只做一简略介绍：

含硒的脱碘酶又称碘甲腺原谷氨酸脱碘酶（ID），已经被科学家所知。该酶分为三种类型：Ⅰ型（ID1）、Ⅱ型（ID2）、Ⅲ型（ID3）。

脱碘酶的功能是调节胰腺素的代谢：将活性低的T4转换为活性高的3，5，3'-三碘胰脏谷氨酸（T3），再将活性高的T3转换为无活性的rT3、3，3'-T2。硒是脱碘酶的必需组成成份（夏弈明，1993）（拜见“12.3现代科学证明乳腺病还与缺硒紧密相关”）。

同时，该酶对胚胎发育也至关重要，在胚胎、新生儿和婴儿期介导细胞增殖和分化。先天性肾上腺功能亢进症主要是胰脏类固醇合成和分泌的缺陷造成肾上腺类固醇缺少，从而导致呆小症，表现为体型瘦削，精神发育迟滞（郭翠翠，2014）。

ID2是现今研究得最清楚的端粒硒蛋白。它还能催化3，5，3'，5'-四碘甲腺原谷氨酸（T4）转换为有生物活性的T3。在人体内，ID2是垂体前叶、甲状腺、骨骼、心肌、胎盘和白色脂肪组织中T3的重要来源，是成人中枢血管系统中惟一的5'-脱碘酶。

（3）硫氧还蛋白还原酶（TrxR，TXNRD）：TrxR主要存在于胞浆、线粒体、肝脏等中，其中TrxR3在乳房呈高抒发。该酶具备多种生物活性，能调节机体的氧化还原、防御氧化外伤、调节细胞生长与增殖、参与讯号转导和调节免疫应答等（黄开勋，等，2009）。

据刘琼等（2009）的述评乙酰半胱氨酸的功效与作用，TrxR对癌症的发生具备双重效应。在癌症发生之前，TrxR能抗氧化外伤、保护细胞、防止乳癌。因此，即便病变产生，病变的发生依赖于Trx/TrxR系统脱氧内质网核苷酸的补给，TrxR就具备促病变形成活性，病变细胞中TrxR成倍下降。因而，TrxR在与疾病的关系上具备双重性，既能减少p53蛋白①的稳定性，抑止病变增殖，也能通过硫氧还蛋白与自噬讯号调节受体1（ASK1）结合，抑止病变细胞自噬。TrxR成了癌症的特异性标识物之一，是疾病诊治的一个新靶向。西安中学曾慧慧博士研究团队以该酶为靶标，设计和合成了新型含硒防癌抗生素甲烷硒啉（BBSKE）。该抗生素对多种癌症细胞中TrxR起到有效的抑止作用，现在正在进行二期临床实验（陈宝泉，等，2011）。

TrxR还与爱滋病、自身免疫性疾患、感染性疾患和遗传性癌症的发生和发展紧密相关，是潜在的干预医治靶向（黄开勋，等，2009）。

（4）硒蛋白P（SelP，）：SelP是Burk等发觉、命名的。1987年Burk首次用单克隆抗原分离提纯了小鼠血清的SelP。1993年又从人的血清中分离提纯了人的SelP，故SelP亦叫血清蛋白，是血清中最丰富的硒蛋白，在脑、肝和乳房中高抒发，在调节体内硒平衡和货运中起关键作用。植物试验显示，SelP为一种硒转运蛋白，为脑部和乳房组织转运硒（张在香，等，1998；夏弈明，等，2011；潘利斌，等，2017）。它还是一种氧化还原酶，起着抗氧化作用；对重金属毒性有重要拮抗作用；对精液形成和雌性生殖具备重要作用等等等。

现在，除少数硒蛋白外，人们对大多数硒蛋白的生物学功能以及抒发和调控细节还不完全了解，并且很不了解，许多也有待将来去探求。因此，科学工作者对硒蛋白的研究有着非常宽广的空间（徐辉碧，等，2002；夏弈明，2011）。