（超声心动图）常染色体显性遗传性疾病的诊断

马凡综合征（，MFs）是一种常染色体显性遗传性癌症，常累及心血管系统。因为MFs病况凶险，病人常因夹层动脉瘤断裂、心包填塞或心力衰竭而死亡。近日确诊1例病况变化迅速的MFs病例，现报导如下。

【病史】

病人女性，33岁。视物模糊10年余，劳力性头痛2年余。病人10余年前开始出现视物模糊，无其他不适。2年前出现劳力性耳鸣。未进行检测。现为明晰确诊，于2014年7月来我院就诊。

【体格检测】

神清，精神可，净高：187cm，高度远视（1000°），体型瘦削、四肢修长，拇征（征：4指压在手指上握拳时，手指指端自手的尺侧突出）阴性、腕征（以手指与示指握对侧手臂，示指可以与手指重叠）阴性、膝征（一膝搭在另一膝上趾尖可以着地）阴性，蜘蛛指/趾。

颈椎正常生理弯曲，右侧膈肌对称、无畸形；心前区无异常凸起，心界无扩大，心前区无显著响声，心律117次/min，律齐；头部查体无特殊。

【既往史】

既往体健，高血糖病程，最高值170/。证实结核、肝炎等传染病病程。证实肝炎、高脂血症及糖尿病病程。无放疗史及输血史，无药食过敏史，防治接种史不详。

【家族史和个人史】

丈夫中年身亡，高度疑有家族心血管病遗传史。目前育有1女，年纪8岁，净高151cm。病人久居出生地，无疫区居住史，无抽烟史、酗酒史。

【超声心动图】

左室长轴切面主动脉内侧扩张，呈“蒜头样”改变；窦部扩张最为显著，外径约45mm。主动脉内未见异常回声（图1-2）。彩色多普勒显示：主动脉瓣少量反流讯号（图3-4）。

胸口上窝切面主动脉弓及降主动脉起始部外径正常，其内未见异常回声。

余肾脏结构及血流未见显著异常。

【超声心动图提示】

主动脉内侧动脉瘤（考虑马凡综合征）。

图1马凡综合征：脊椎旁左室长轴切面显示主动脉窦部“蒜头样”扩张（箭头所示）

图2（动态图）马凡综合征脊椎旁左室长轴切面显示主动脉窦部“蒜头样”扩张

图3马凡综合征：脊椎旁左室长轴切面彩色多普勒

图4（动态图）马凡综合征：脊椎旁左室长轴切面彩色多普勒显示主动脉瓣少量反流讯号

【诊治经过】

因病人确诊明晰，无显著病症，仍未出现显著放疗指征，仅于我院急诊诊治后，回当地保守诊治。2月余后，病人突发昏厥伴胸背肿痛3小时，于2014年9月入当地诊所。当天行门诊检测[急查心电图（ECG）示：HR28次/分，广泛导联ST段急剧增强（图5）；急查床旁超声心动图示：主动脉夹层，主动脉窦部瘤样扩张（55mm），主动脉瓣关掉不全（中-轻度），左室舒减小；急查主动脉CTA结果示：主动脉夹层（型）（图6）。]行眼科放疗医治（+全弓替换+支架象鼻植入+右冠状动脉盘路移植术）。术后病理检测结果示：主动脉瓣及主动脉壁组织粘液样变性（图7）。

术前当地急查心电图结果

图52014年9月26日当地诊所急查住院心电图：窦性心动过缓，Ⅲ、aVF导联呈QS型，广泛导联ST段急剧增强

术前当地急症超声心动图

超声心动图描述：主动脉窦部呈显著“蒜头样”瘤样扩张外径约55mm，主动脉内侧可见显著撕脱内膜回声飘扬；左室舒张末期外径显著增大概60mm，左室射血分数：63%；彩色多普勒显示：舒张期主动脉瓣下见中-大量反流讯号，收缩期二尖瓣下见少量反流讯号，收缩期三尖瓣下见少量反流讯号。

超心动图提示：主动脉夹层；主动脉窦部瘤样扩张；左室减小；主动脉瓣关掉不全（中-中度）、二尖瓣反流（中度）、三尖瓣反流（中度）。

术前当地急症CTA

CTA检测描述：自升主动脉起始部、主动脉弓降部、腹主动脉全程见多发破口；主动脉真腔显著受压，可见内移膜影，向下延续至右侧颈内动脉，向上延续至右侧髂总动脉内；胰脏上动脉真伪腔同时供血，以真腔为著；胸腔干、左肾动脉假腔供血，右肾动脉其自真腔，真腔于右肾动脉起始部撕裂成多个内膜片。

综合以上CTA结果提示：主动脉夹层（型）（图6）

图6马凡综合征CTA：门诊CTA显示主动脉夹层（I型）

术后病理确诊

主动脉血管壁组织伴局部血管壁粘液样变性；主动脉瓣示纤维结缔组织囊肿伴间质粘液样变性。

图7马凡综合征病理：①“主动脉壁”示血管壁组织伴局部血管壁粘液样变性；

②“主动脉瓣”示纤维结缔组织囊肿伴间质粘液样变性。

【鉴别确诊】

1.埃莱尔-当洛综合征：虽可有全身过长、关节过动病症，但马凡综合征不出现皮肤和血管脆弱及皮肤过度伸展病症。

2.弹性假黄瘤病：可发生主动脉瘤和松驰性皮疹，瘀斑为红斑或斑疱疹，边界清楚呈片状、圆形或椭圆形或融合成片，局部高起另外，该病有特点性黄斑血管样色素纹理。无关节过动也无足趾骨修长和蜘蛛指。

3.同型胱谷氨酸尿症：为一种先天性甲硫谷氨酸代谢异常病症可有晶体骨折、肢端异常胸和脊椎异常。但尿的异常四肢性骨质疏松、脉管溶栓和反应迟缓等在马凡综合征者不出现。

4.其他罕见癌症：如Loeys-Dietz综合征、-综合征（SGS）、家族性胸主动脉瘤/夹层（TAAD）、-综合征等，与马凡综合征有着相像或重叠的临床表型，临床确诊中便于混淆。具体分辨如下：

Loeys-Dietz综合征（LDS）：是一种常染色体显性遗传，同马凡综合征具有相像的心血管（主动脉瘤/夹层）、骨骼（蜘蛛脚样指/趾、胸廓畸形、脊柱侧弯、关节松驰等）及高腭弓、硬颞叶扩张等表型。并且该病在除主动脉内侧外，其他动脉也高发动脉瘤变化、且进展较快，平均发病/死亡岁数较早；该病病人身体比列一般也较正常；同时可并发腭裂/悬雍垂裂、皮肤半透明易瘀青、外近视、蓝结膜以及畸形（一种脑干阑尾下疝畸形，是后背的先天性畸形）。目前早已发觉的致病基因主要包括：、,、SMAD3、TGFB2。

-综合征（SGS）：目前遗传形式不明，同马凡综合征可具有相像的心血管（主动脉坐果，稀少）、骨骼（蜘蛛脚样指/趾、胸廓畸形等）以及高腭弓等表型。并且该病在骨骼异常便捷还表现为：颅缝早闭、肋骨异常、马蹄外翻足等，同时可并发发育迟滞及畸形。目前早已发觉的致病基因主要包括：FBN1、SK。

血管型-综合征（EDSⅣ型）：是一种常染色体显性遗传，同马凡综合征具有相像的心血管（主动脉内侧瘤）、骨骼（关节松驰，常局限于小关节）等表型。并且该病在除主动脉内侧外，其他四肢中到大血管都容易发生动脉瘤/夹层；同时可并发半透明皮肤、易瘀青，营养不良性伤疤，特殊样貌(耳朵突出，五官紧凑)；该病病人常常伴有脏器断裂（精典发病部位坐落脾、肠、妊娠卵巢）、有血管组织延性降低和空腔器官断裂家族史。目前早已发觉的主要致病基因是。

家族性胸主动脉瘤/夹层（FTAAD）：是一种常染色体显性遗传，同马凡综合征具有相像的心血管（主动脉窦部位或胸主动脉上升支扩张/夹层）。目前早已发觉的主要致病基因是：SMAD3、、、ACTA2,、MYH11、SMAD4、MYLK、、PRKG1。

先天性痉挛性蜘蛛指综合征（CCA）：是一种常染色体显性遗传，同马凡综合征具有相像的骨骼异常改变（狭长指/趾，脊椎侧凸/后凸）。不同之处在于：病人出生时常见膝和踝痉挛，且随时间加重；近端指/趾关节屈曲痉挛（如先天性指痉挛）；眼睛褶皱。目前早已发觉的主要致病基因是：FBN2。

【最终确诊】

马凡综合征；

A3C型主动脉夹层，右冠状动脉撕脱；

主动脉关掉不全轻度；

高血糖病3级（极高危）

【分析讨论】

马凡综合征的遗传学改变：马凡综合征为1896年美国儿科大夫首先描述的一种结缔组织的先天性缺陷疾患。主要表现为骨骼、眼和心血管系统受累，其中75％马凡综合征病人发生主动脉夹层。1991年Dietz等学者通过家族的连锁剖析，将本病致病基因定位于15q15～q21.3—编码FBN1（结缔组织原纤蛋白）。该病为不规则染色体显性遗传病，四分之三病人多遗传自母亲，另一部份来自个体基因突变。近些年临床MFS病人及大鼠模型否认，TGF-β讯号通路在肿瘤主动脉组织中抒发明显增高。

马凡综合征的临床特点：MFs的主要特点为体型细高，巩膜骨折，主动脉窦部扩张，严重脊椎后凸侧弯，以及蜘蛛指(趾)、拇征、腕征阴性，发病呈家族性。导致MFs畸形的病理基础，主要是硝酸骨膜素A或C等多黏糖堆积、弹力纤维结构与功能缺陷。按照孟德尔遗传定理，杂合子病人有50%的概率遗传给后代。得病率与种族、性別无关，人群中发病率为0.02%~0.03%。临床上常以临床体征结合心血管影像的临床表现确立确诊，尤其在超声心动图检测有特点性表现。MFs外显率虽高，但临床表现多元化，本例病人临床阴性体征主要包括脸部（斜视1000°）、身材修长（185cm）以及蜘蛛指(趾)，而脊椎未见显著异常。

马凡综合征的心血管系统的肿瘤：MFs主要是因为主动脉中层弹力纤维进行性退化，导致主动脉中层囊性坏死，这些坏死从主动脉内侧开始向升主动脉漫延，通过超声心动图检测可见升主动脉瘤样扩张，以及主动脉瓣关掉不全冠状动脉夹层破裂什么意思，主动脉夹层，甚至瘤体断裂等特点性表现。这种严重并发症，若不及时处理，常可导致死亡。因而，MFs一旦出现和心血管肿瘤相关的临床病症时冠状动脉夹层破裂什么意思，应尽快放疗医治。

迅速变化的病况：本例病人急诊超声心动图阴性表现仅为主动脉窦部增宽（45mm），结合病人当时临床体征确诊为MFs。但是，虽然该病具有超声心动图有特点性改变——主动脉窦部荸荠样改变，但其增宽程度并非明晰严重，主动脉瓣反流为中度，临床医师多建议定期检查。但2个月余后，病人病况随之变化，突发累及右冠状动脉的主动夹层（I型），但是门诊床旁超声心动图提示：主动脉窦部显著扩张，较前下降10mm，左室舒张末期管径减小7mm，主动脉瓣关掉不全由重度变为中-中度。为此通过该MFs病例，愈发使我们认识到MFs癌症除了凶险且变化迅速，启示我们：①该病例病人可能携带个别主谋基因突变，协同MFs致病责任基因突变加重病人病况。②借助现有设备和技术，开发危机预警指标，尽快发觉并确切确认该病症的风险值，构建预警系统，对防治潜在并发症进展及医治十分重要。

主动脉夹层的分型：初期通常采用分型，后多采用分型。我院大血管中心孙立忠院士依照主动脉夹层眼科放疗的须要，在分型的基础是提出了改良细化的分型，称为孙氏分型。该病人外院CTA的分型是I型。我们依照病人的CTA和超声心动图的表现，最后确定的分型是A3C型。

分型

I型：内膜破口坐落升主动脉，夹层可累及升主动脉、主动脉弓和降主动脉。

II型：内膜破口坐落升主动脉近端；夹层局限于升主动脉。

III型：内膜破口坐落左脖颈下动脉远端；夹层常向上扩充至胸降主动脉或腹主动脉。如气胸向下逆行扩充到主动脉弓和升主动脉，则称逆行性夹层。

Ⅲa型：夹层累及胸降主动脉（肺脏以上）。

Ⅲb型：夹层累及腹主动脉（肺脏以下），甚至髂动脉。

分型

A型：近端夹层，所有累及升主动脉的夹层。

B型：远端夹层，所有未累及升主动脉的夹层。

孙氏分型

A型夹层：

A1型：（窦部正常型）窦管交界和其近端正常，无主动脉瓣关掉不全。

A2型：（内侧重度受累型）主动脉窦部半径大于35mm，夹层累及右冠状动脉造成其开口处内膜部份剥离或全部撕脱，有1个或2个主动脉瓣交界撕脱造成轻-轻度主动脉瓣关掉不全。

A3型：（内侧轻度受累型）窦部半径小于50mm或35—50mm但窦管交界结构破坏，有严重主动脉瓣关掉不全。

按照弓部肿瘤，分C、S型

C型—type（符合下述任意一项者）：

内膜破口在弓部或其远端，夹层逆行剥离。

弓部或其远端有动脉瘤产生。

头臂动脉有夹层剥离。

病症为马方综合征。

S型—Type

内膜破口在升主动脉，不合并以上情况。

依据实际情况排列组合如A1C。

B型夹层：

按照降主动脉的扩张部位，分B1、B2、B3型

B1型：（降主动脉近端型）降主动脉近端扩张，中-远端半径接近正常。

B2型：（全胸降主动脉型）整个胸降主动脉都扩张，腹主动脉半径接近正常。

B3型：（全胸降主动脉、腹主动脉型）胸降主动脉和腹主动脉都扩张。

按照主动脉弓有无受累，分C型、S型：

C型——type

夹层累及左脖颈下动脉及远端主动脉弓部。

S型——Type

远端主动脉弓部未受累，夹层坐落左脖颈下动脉开口远端。

依据实际情况排列组合，如B1C

以上改良分型对传统分型进行了细化，以便确定放疗方法。

【经验教训】

1.马凡综合征是一种常染色体显性遗传疾患，外显率虽高，但临床表现多元化，超声心动图检测对MFs的确诊具有临床应用价值。

2.本例病人病况发展迅速、凶险，启示我们马凡综合征是一种十分凶险的四肢性疾患。

值得注意的是，该病具有家族发病倾向，属常染色体显性遗传，提示我们应该利用超声心动图检测的便利性，以及早发觉并诊断病人其他家族成员的心血管异常，改善预后。

【学习要点】

超声心动图示主动脉窦部荸荠样改变，是马凡综合征的特点性变化。

心血管系统内科放疗医治是一种救治性放疗，因为其主动脉自身组织的特点，二、三次放疗风险降低，无显著禁忌的病人首次放疗更应积极、彻底。因而MFs的早确诊、早干预、早诊治变得尤为重要。

MFs外显率高且临床表现多元化，在选择医治方案时应多学科充分合作，重视个体化。

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