348例儿童不明原因严重急性肝炎的第一位

健康女婴感染新冠病症轻微但3周后急性肝衰竭

澎湃新闻2022.05.1810:40

近来，美国、欧盟、美国、以色列和美国等地报告了起码348例儿童不明缘由严重急性胃炎。大多数患者初期出现肠胃道病症，此后发展为黄疸，在个别情况下都会出现急性转氨酶能衰竭甚至死亡。令科学家苦恼的是，那些病人中未发觉乙型、乙型、丙型、丁型和戊型脑炎病毒。

美国卫生安全局将腺病毒列为儿童不明缘由严重急性胃炎假说的第一位，但是这一说法遭到越来多的指责。目前，学界和临床界剖析觉得，新冠病毒被觉得起到不可忽略的作用。值得注意的是，儿科肠道病学、肝病学刊物《JPGN》最新的5季刊报导了一例罕见的健康女婴感染新冠后病症轻微但随即出现急性肝衰竭的病例。

JPGN由北美儿科肠胃病学、肝病学和营养学会()和法国儿科肠胃病学、肝病学和营养学会()联合出版。该病例由英国伯明翰儿童诊所医学中心、辛辛那提学院医大学报告。

此前研究发觉，儿童感染新冠后出现肝酶下降这类肝损伤的情况比较常见，但出现急性转氨酶能衰竭却是极其罕见的。日本这项临床个案研究描述了一名3岁健康女婴，她之前新冠感染病症轻微，但随即因自身免疫性贫血（2型）而出现急性转氨酶能衰竭。这名儿童的病毒性出血热检查呈阳性，同时也不符合儿童多系统发炎综合征(MIS-C)的确诊标准。

值得注意的是，研究者对男童的肝组织进行造影发觉，她的肝组织出现了急性次大面积肝细胞坏死，并伴有活跃的CD3+T淋巴细胞浸润。对病人的肾脏造影没有发觉纤维化或慢性疾病的证据。

大夫对病人进行大剂量的羰基泼尼松龙诊治后，她的谷氨酸羧基转移酶(ALT)、天冬谷氨酸羧基转移酶(AST)、国际标准化比值(INR)和血氨水平快速恢复正常，因而避开了肝移植。这个临床个案研究阐明了儿童感染新冠病毒后与此后发展为急性肝衰竭的自身免疫性疾病之间可能存在关联。

该研究的递交时间为2021年10月，考虑到这项研究的时间跨径为1年，因而研究中的3岁男童感染新冠并出现急性转氨酶能衰竭时间起码在2020年10月之前。

研究者表示，感染新冠后累及肾脏的情况此前便有报导：大约15%至65%的成年病人和6%至27%的儿童病人出现了肾脏生化指标异常。但是，感染新冠后出现严重的肝损伤、胆汁淤滞或转氨酶能障碍极少见，在健康人群中更是罕见。

在她们报导此次急性肝衰竭之前，感染新冠病毒后出现急性转氨酶能衰竭的临床报告只有2起：一例为患有系统性水疱狼疮的35岁男性中，另1起为一名11岁女孩。英国伯明翰儿童诊所医学中心、辛辛那提学院医大学报告的这例3岁男童感染新冠后出现了急性肝衰竭，实验室和肝组织造影显示，这名病人出现了2型自身免疫性肾病(AIH)。

可查资料显示，自身免疫性肾病(AIH)是一种罕见的慢性自身免疫性疾病。自身免疫性贫血的特征是血浆氨酸甲基转移酶、天冬谷氨酸羧基转移酶和免疫球蛋白G水平下降，并存在界面性肾病。该病症依照自身抗原模式分为两大类：自身免疫性贫血1型是最常见的AIH方式，其特点在于存在血浆抗核抗原或抗平滑肌抗原；自身免疫性贫血2型的特征是抗肾脏微粒体抗原（抗LKM）和/或抗肝细胞溶胶抗原1型（抗LC1）。使用皮质甾体进行免疫抑制诊治被觉得是AIH的金标准方案。

这名3岁男童没有既往疾患史也没有肥胖问题。研究者表示，在送到她们诊所门诊中心的3周前，患者通过核苷酸检查被确诊出感染新冠病毒，并出现了轻微的高烧和呕吐。因为病症轻微，她没有接受任何抗生素医治，也不须要入院，病症在5天内消失。但是诊断新冠感染2周后，她出现疲劳、黄疸和排泄降低，于是这名3岁男童被转院到她们诊所急症科。

大夫查询记录发觉她此前没有接受过任何抗生素医治，也没有接受过放疗，并且不存在潜在的慢性疾病或其他慢性肝病。家族史方面，她的一名一级亲属（编注：父亲或兄弟姊妹）有桥本胰腺炎和1型糖尿病。大夫对她进行体格检测发觉有晶状体黄染、黄疸，无脾脏肿胀儿童肝功能不好的症状，精神状态正常。

在急症科化验后，实验室显示她的ALT（谷氨酸尿酸）高达939U/L（正常值为0-35U/L）。AST（天门冬谷氨酸尿酸）高达1321U/L（正常15-46U/L）。

临床上通过验血验血检查转氨酶能的尿酸主要有两种，分别是ALT和AST。ALT主要存在于细胞浆中，AST主要存在于细胞浆的线粒体中。当胰脏细胞损伤时ALT首先步入血中，当细胞严重损伤、危及线粒体时，AST也会步入血中。因为ALT、AST主要存在于肝细胞中，当其显著下降经常提示有肝损伤。一般来说，假如ALT血浆值超过正常上限2—3倍，并持续两周以上，表明有肝胆疾患存在的可能。

这名3岁男童的总尿酸5.5mg/dL、结合尿酸0.9水平下降mg/dL和INR(2.0)。总尿酸是直接尿酸和间接尿酸的总和。血浆总尿酸的测定是肝、胆功能检测中的一项重要检查项目，能确切地反映黄疸的程度，对临床确诊隐性黄疸有重要意义。

检测进一步发觉，病人的血氨水平为46µmol/L。全血细胞计数(CBC)无异常，白细胞计数为12300/µL，血红蛋白为11.8g/dL，血小板计数为/µL。病人有中度溶血性肾炎的证据，乳酸酯化酶下降至1292U/L，结合珠蛋白检查不到（

大夫对病人的新冠鼻腔拭子核苷酸检查以及新冠抗原检查IgG和IgM再度进行检查，显示均为阴性。

影像方面，病人的头部多普勒超声显示其存在与肝细胞癌症、边缘性脾囊肿和正常脉管系统一致的弥漫性异质肝实质肿瘤。

因为病人只有3岁，该年纪组缺少经否认的新冠特异性医治方案，所以就没有给她进行耐旱毒医治。大夫给病人开了口服5mg维生素K的辅助方案。维生素K可避免新生婴孩流血疾患、预防内流血。但在这以后病人的INR没有改善，考虑到急性转氨酶能衰竭，病人被转到伯明翰学院医大学儿科部门。

来到迈阿密学院医大学儿科部门后，病人继续接受静脉注射维生素K和静脉打针。大夫对她急性转氨酶能衰竭病症进一步进行检测，发觉病患抗肾脏微粒体抗原（抗LKM）效价下降到了1:1280，这提示病人有2型自身免疫性肾病。抗肾脏微粒抗原是一种自身的抗原,是确诊二型自身免疫性肾病的血浆学指标。

病人的总血浆IgG水平在/dL，在正常范围内。她的其余检测项包括对传染性的彻底评估、代谢和遗传缘由等，没有异常之处。

病人的免疫学评估显示她的自然杀伤细胞功能增长和CD3+T细胞频度降低，但铁蛋白和可溶IL-2受体正常。病人的凝血功能恶化（INR2.7）、胆汁淤滞（结合尿酸为3.8mg/dL）和高氨血症至317µmol/L，同时精神状态改变，符合I-II级肝性肾病。随即，这名3岁男童接受了肝移植评估，同时采用静脉注射酰基泼尼松龙（2mg/kg/天）以及利福昔明和乳果糖。随后病人的AST和ALT水平、胆红素、INR和血氨水平开始快速改善。

患者的肝造影显示她出现了急性亚大面积肝坏死、小叶倒塌和严重的混和炎性浸润，主要由CD3+T淋巴细胞造成。

确诊性肝造影突出大量CD3+T细胞浸润和急性亚大面积坏死。A)急性亚大面积肝细胞坏死和坍塌（红色箭头），伴有取代性纤维化、再生性变化和以单核为主的增生（蓝色箭头），与代偿性囊肿性再生囊肿（非发炎区，白色箭头）交替出现（H&E染色）。B)残余食道（蓝色箭头），在小叶实质中具有双表型肝细胞（红色箭头），在CK7免疫染色上很显著。C)四色染色突出大量坏死后纤维化（红色）、再生肝细胞（浅蓝色）和食道（蓝色箭头）。D)CD3免疫染色突出显示主要是CD3+T淋巴细胞浸润。E)CD7979a免疫染色显示混和的B淋巴细胞。

她在入院第18天入院。随着胃液郁积的消散，大夫开始使用硫唑固醇（1mg/kg/天）作为2型自身免疫性肾病的保留甾体维持免疫抑制。她的临床病症早已消散，她的ALT(19U/L)和AST(29U/L)、胆红素和INR正常化。

1年后，对病人肝造影否认组织学显着改善，仅有局灶性残余门静脉/门静脉增生和局灶性结构改变。

研究者表示，新冠感染一般会影响肾脏，表现为血浆胆红素水平下降。而仅仅由于感染新冠后就出现严重的转氨酶能障碍被是罕见的，此前仅在患有多脏器功能障碍或潜在慢性肾病的病人中出现过。这个个案研究描述了重度感染新冠后因为2型自身免疫性贫血造成的原本健康儿童的孤立性急性转氨酶能衰竭的病例。辛运的是，病患对大剂量甾体反应良好儿童肝功能不好的症状，此后使用硫唑固醇维持免疫抑制诊治。

研究者表示，新冠感染相关的肝损伤的病症在临床和学术界早已有了不少研究，越来越多的证据表明：免疫介导的增生反应可能在其中起重要作用。就自身免疫性肾病来说，这涉及遗传、免疫和环境诱因之间的复杂互相作用，其中传染性或病毒触发诱因被觉得在自身免疫性肾病中发挥重要。

目前，早已晓得新冠感染与多种自身免疫性疾患的发展有关，例如成年人的自身免疫性肾病和1型糖尿病同值得注意的是，此前也有论文报告了mRNA卡介苗接种与自身免疫性肾病存在相关性的临床病例。

她们觉得，这种都表明病毒刺突蛋白和胰脏抗体之间的分子模拟机制可能引起与新冠相关的自身免疫性疾病。虽然目前难以直接证明新冠病毒感染造成该3岁患者发生了自身免疫性贫血，但感染与此后的转氨酶能衰竭的时间关联性不容忽略。研究者倡议临床大夫关注并评估在新冠感染期间和以后出现孤立性严重转氨酶能障碍的病人肝损伤之间的根本缘由。

值得注意的是，关于不明缘由儿童急性胃炎与新冠病毒之间的产生机制，国际权威学术刊物《柳叶刀·胃肠病和肾病学》（The&）的研究显示，新冠病毒的超级抗体可能是问题的关键。

刊载于《柳叶刀·胃肠病和肾病学》的研究表示，儿童感染新冠病毒可造成体内病毒库产生。具体来说是新冠病毒在儿童肠胃道中的持续存在可引起病毒蛋白在肝脏上皮细胞中反复释放，进而导致免疫激活。这些反复的免疫激活可能是由新冠病毒的刺突蛋白英超抗体基序介导的，该基序与猕猴桃杆菌肠毒素B相像，能触发广泛和非特异性的T细胞激活。这些超抗体介导的免疫细胞激活已被觉得是导致儿童多系统发炎综合征（in,MIS-C）机制。

所谓超级抗体（super，SAg）是一类只需极低含量（≤10的-9次M）即可激活大量的T细胞克隆、产生极强免疫应答的物质。超抗体与普通抗体相比，不须要常规的细胞内抗体提呈，无MHC限制性。

超级抗体根据活化细胞的不同，可分为T细胞超级抗体和B细胞超级抗体，又根据其来源不同分别将T、B细胞超级抗体分为内源性超（病毒型）抗体和外源性（真菌型）超抗体。

在此前的儿童多系统发炎综合征中也曾报导过急性胃炎，但未调查其他病毒的合并感染。研究者剖析称，近来的不明缘由儿童急性胃炎可能是先感染了新冠病毒，患者在肝脏中出现了病毒库后又感染了腺病毒。

具体来说，如右图所示：腺病毒（AdV）提高新冠病毒超级抗体介导的严重急性胃炎的病理学示意图。

在感染新冠病毒后，病毒库可能会随着时间的推移造成反复的超级抗体介导的免疫细胞激活，如多系统发炎综合征（MIS-C）。假如存在这种病毒库，但是儿童随即感染了腺病毒（AdV），这些超抗体介导的影响可能会愈加显著，并可能造成免疫异常，如近来报告的急性轻度腹水，这就是为何在这种病例中应当调查这些免疫病理学的证据。

澎湃新闻首席记者贺梨萍