他汀类药物在肝癌的发生发展中可能存在双向作用

他汀类抗生素作为降血脂抗生素早已在心神经及代谢性疾患中得到广泛的利用。近些年来发觉，他汀类抗生素在血糖正常的病人中也能减少心神经疾患的发病率。这一现象阐明，他汀类抗生素或许具备非血糖依赖的保护作用。现有研究［1］阐明，他汀类抗生素在前列腺瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌多种癌症中能发挥积极医治作用。而在肿瘤中，他汀类抗生素的作用则存在争议。在病毒性肺炎引致的肿瘤中，他汀类抗生素治愈能提高HBV及HCV病人抗衡病毒治愈的应答率，增加肝纤维化发生率并防治癌症的发生［2-3］。在代谢性脂肪性疾病（MAFLD）引致的肿瘤中，还有研究［4］提示他汀类抗生素能减少MAFLD引致的肿瘤发病率。最近的临床研究［5］发觉，他汀类抗生素并不能减少乳癌的总体发病率。相反，较高的固醇水平或许与更低的癌症发病风险相关。在基础研究［6］中也发觉，他汀类抗生素并不能减少物理抗生素二甲基硝胺所诱导的肿瘤发生率。高血糖水平能提高免疫调控，抑止肿瘤的生长，用他汀类抗生素增加血糖后反倒促使大鼠模型中肿瘤的增殖和转移［7-8］。以上研究提示，他汀类抗生素在肿瘤的发生发展中或许存在着单向作用。在此将对其相关分子模式进行述评。

1甲羟戊酸（MVA）途径在肿瘤发生发展中的作用

MVA途径是细胞内尿酸从头合成的主要途径。现在，MVA途径在癌症发生、增殖及转移等方面的作用得到广泛关注。精典的MVA途径能运用-CoA、NADP(H)及ATP生成多种糖类及类甾醇类缩聚物。这种代谢产物，为癌症细胞的生存提供代谢配体［9］。

一方面，MVA途径的代谢终产物尿酸在癌症的发生发展中发挥重要作用。尿酸作为细胞膜性结构的重要组成成份，它能调控对细胞膜的流动性，并维持细胞膜上脂筏结构的正常产生。在癌症细胞中，脂筏参与细胞骨架产生、信号转导、蛋白合成及免疫监视等环节。有研究［10］阐明，他汀类抗生素可通过降低细胞膜上血糖浓度而对细胞骨架及脂筏进行重构，因而抑止病变的增殖和转移。

另一方面，MVA的烷烃类代谢产物也参与到肾病的增殖及自噬过程［11］。MVA的烷烃类代谢产物烯烃法尼基二甲酸盐、法尼基焦乙酸盐（FPP）及肉桂酰焦乙酸盐（GGPP）是类固醇、长醇、泛醌、异戊二烯及类胡芹菜素等的前体物质。这种物质参与蛋白质的N-糖基化(长醇)、线粒体电子传递(泛醌)、蛋白在细胞膜上的锚定（二醇）及自由基消除（类胡芹菜素）等生物学过程。同时，FPP及GGPP等还为Ras及Rho蛋白家族的翻译后修饰提供配体，因而促使肾病细胞增殖［12］。

现有研究否认，病变细胞会发生代谢重编程，血糖从头合成的MVA途径会下调以满足病变细胞对能量代谢的还要。他汀类抗生素作为MVA代谢途径限速酶HMG-CoA还原酶的抑止剂，才能明显抑止MVA及其下游代谢产物尿酸、泛醌、长醇、FPP及GGPP等的生成。另一方面，他汀类抗生素也可通过抑止MVA而促使肾病细胞凋亡，因而引起细胞周期阻滞及细胞自噬。补充甲羟戊酸或GGPP则能消弱他汀类抗生素对癌症细胞的抑止作用［13］。以上研究提示，他汀类抗生素能通过抑止甲羟戊酸途径的代谢产物而发挥抑止病变的作用。

2他汀类抗生素参与氧化应激

由活性氧形成和消除匮乏所引起的氧化应激已被否认在癌症、纤维化及动脉粥样硬化等疾患的发生发展中发挥重要作用。在癌症细胞中，氧化应激会引起癌症细胞基因组不稳定，提高癌症细胞的增殖和侵扰迁移能力［14］。既往研究已否认，他汀类抗生素不仅增加血糖作用外，也有显著的抗氧化作用。

在诸多氧化抗氧化体系中，激活PI3K/Akt及AMPK蛋白受体通路、抑制Rho相关蛋白激活及抑止-1蛋白被觉得是他汀类抗生素发挥抗氧化作用的关键制度。既往研究否认转录因子Nrf-2是癌症细胞中发挥抗氧化作用的关键分子。Nrf-2激活能在肠道中减缓细胞的外伤水溶性他汀类药物有哪些，降低细胞自噬，减少冠心病的发生风险。而Jang等［15］研究发觉，他汀类抗生素能通过ERK及PI3K/Akt通路推动Nrf-2核转位，并调低HO-1、NQO1、GCLC等的抒发，因而抑止病变细胞的增殖能力。

除Nrf-2以外，他汀类抗生素还可以调低一氧化氮（NO），提高NO运用度，提高清脱气自由基的能力。他汀类抗生素主要通过抑止Rho/ROCH、激活PI3K/Akt或AMPK通路下调NO合成酶（NOS）的抒发量。如前所述，他汀类抗生素可通过MVA途径抑止FPP和GGPP，因而抑止Rho蛋白的百里香酰化及法尼基化，致使Rho蛋白从胞浆到胞膜的转运异常。最终抑止ROCK讯号通路，致使NOS的mRNA半衰期延长，调低NOS抒发量。他汀类抗生素同样也可通过抑止Rho，以便提高Akt的乙酸化，推动NOS抒发［16］。

他汀类抗生素对AMPK的激活作用则是通过另一体系实现。一方面AMPK作为能量体验器能感知细胞内尿酸的变化。他汀类抗生素通过增加细胞内血糖浓度激活AMPK。另一方面，他汀类抗生素能通过提高Rac1的激活而降低AMPK上172苏谷氨酸位点的乙酸化，进而激活AMPK并激活NOS［17］。以上研究提示，他汀类抗生素能通酰基化应激途径发挥抗病变作用。

3他汀类抗生素的抑菌作用

病变反应早已被觉得是癌症发生发展的七大标识性丑闻［18］。非类固醇消炎药早已在体内及体外试验中被否认具备抗病变作用。既往在心神经疾患的研究［19］中发觉，他汀类抗生素能明显增加单核巨噬细胞的增生反应，增加CRP及IL-6的抒发。NF-κB是介导病变反应的关键蛋白。在心神经疾患中研究发觉，他汀类抗生素可通过上调TNFα配体而减低NF-κB的活化。在癌症中，他汀类抗生素可通过抑止NF-κB而增进乳癌细胞的自噬［20］。

现有研究［21］否认，衰老反应是增生形成的重要来源，而且在癌症的发生发展中发挥“双刃剑”的作用。一方面，衰老反应可以阻挡潜在乳癌的细胞逐步发展。另一面，衰老相关的分泌表型（SASP）可通过分泌多种细胞因子、蛋白酶而促使病变反应并促使肾病的发生和转移。而衰老细胞分泌的高迁移率族蛋白B1则被觉得是他汀类抗生素发挥祛痰作用的靶向。Liu等［22］研究提示，辛伐他汀类抗生素可通过增加GTP酶的硫醇化而增加SASP。为此，他汀类抗生素的抑菌作用或许为癌症的治愈提供新的策略。

4他汀类抗生素的“双刃剑”作用

但是大量研究提示他汀类抗生素在癌症医治中可发挥积极作用，而且现在仍有部份研究报导他汀类抗生素对防治部份癌症的发生及缓解预后无效，并且还能增进乳癌发生发展。为此，明晰影响他汀类抗生素敏感性及耐受性的制度对拓展其在癌症医治中的应用具备重要意义。过去觉得，他汀类抗生素的抗病变作用与其疏水性有关。脂醇类他汀类抗生素比水溶性他汀类抗生素具备更好的抗病变作用，但制度尚不明晰［23］。近些年来的研究则发觉了更多导致他汀类抗生素抵御的分子体系。

首先，细胞内的固醇负反馈循环或许影响他汀类抗生素的抗肺癌作用。他汀类抗生素通过MVA途径抑止病变细胞内的血钙从头合成，增加细胞内血糖浓度，而造成核糖上的胆固醇原件结合蛋白激活。激活后可入核激活HMGCR、LDLr等基因下调血糖浓度。而入核后同样会激活c-Myc等癌基因，消弱他汀类抗生素的抗病变作用［24］。抑止则能抑止病变增殖。基于固醇负反馈循环，其他一些模式也或许影响他汀类抗生素在癌症医治中的敏感性。Chen等［25］研究发觉，病变压力可促使固醇负反馈循环，而降低HepG2细胞内血糖浓度。很多研究可为之后提高他汀类抗生素抗肺癌医治的敏感性提供线索。

近来，一些研究旨在于寻求反映癌症细胞对他汀类抗生素敏感性的生物学标识物。p53突变体被觉得是反映他汀类抗生素敏感性的生物学标识物。等［26］发觉，在p53基因突变的病人中，使用他汀类抗生素的病人生存期更长。其实水溶性他汀类药物有哪些，在野生型p53病患中，他汀类抗生素增加了病人生存期。其模式或许是p53促使尿酸转运基因ABCA1转录，阻断MVA通路关键转录因子的成熟。在体内，p53的欠缺推动可通过推动成熟而促使肾病产生［27］。但他汀类抗生素造成野生型p53基因病患预后恶化的成因尚不清楚。

为了确定癌细胞对他汀类抗生素敏感性的生物学标识物，Raghu等［28］利用生物信息学的方式剖析了14种癌细胞的转录组数据，发觉他汀类抗生素的耐药性与癌细胞膜上的E-抒发相关。同样、CKAP4、、KRT7等基因也与癌症细胞对他汀类抗生素的敏感性相关。但这种基因靶向均为生物信息学方式演算得出，其在他汀类抗生素耐药中的实际作用也有待逐步体内及体外试验验证。

5推论与展望

依据大量的临床研究剖析，他汀类抗生素在防治癌症发生和缓解哮喘预后方面取得了良好的疗效。虽然，仍有一些诱因阻碍着他汀类抗生素的治愈疗效，如囊肿应激、p53基因突变等。为此，寻求更多反应他汀类抗生素敏感性的标识物，对逐步规范他汀类抗生素适于肿瘤诊治的适应证及帮助病患取得更好的效果具备重要意义。

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引证本文

王方华,赵稚博,龚建平.他汀类抗生素在肿瘤诊治中的“双刃剑”作用及相开机制思考[J].临床肝胆病月刊,2020,36(9):2097-2099.

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