帕金森病的病因及发病机制、非运动症状和治疗

哮喘病(PD)是一种常见的神经系统退行性病症，以静止性震颤、肌强直、运动迟钝等运动病症和味觉障碍、睡眠障碍、心血管功能异常、顽固性贫血等非运动病症为主要临床表现。PD是第二大神经退行性疾患，发病率逐年下降，预计到2030年我国PD患癌人数将达494万，约占全球半数，给家庭和社会带来了沉重的负担。PD的主要病理特点是黑质多巴胺能神经元选择性死亡及仅存的多巴胺能神经元内产生路易小体，前者主要成份是alpha-突触核蛋白、泛素、神经丝蛋白等。但到目前为止，PD的病症仍未明晰，现有的医治方式及手段也具有其局限性及副作用。本文将从PD的病症及发病机制、非运动病症和医治等3个方面，对目前的研究进展进行综述。

1PD的病症及发病机制

PD的病症尚不清楚，可能与年纪老化、环境诱因以及基因之间复杂的互相作用有关[-]。而具体发病机制与蛋白质异常集聚、线粒体功能障碍、炎症等诱因有关。

1.1PD的病症

流行病学调查结果表明，PD全人群得病率约为0.3%，其中，65岁以上人群的发病率为1%~2%，而85岁以上人群则为3%~5%[]。其实大多数的PD患者属于充溢型，然而仍有10%~15%的患者属于遗传型。早已有19个致病基因被否认与PD相关，它们在表型、致病年纪和遗传形式方面存在一定程度的差别[]。不仅致病突变，全基因组关联剖析(GWAS)也否认这种基因，如编码alpha-突触核蛋白(SNCA)基因、微管相关蛋白tau(MAPT)基因、富亮丙氨酸重复激酶2(LRRK2)基因、葡萄糖神经丙酯酶β(GBA)基因的常见遗传变异，也才能降低PD的易感性[]。

同时，大量研究报导否认，环境中的多种诱因，如化肥、铁离子、锰离子等与PD的发病相关。松土剂、杀虫剂等才能明显降低PD的重病风险，而精典的制备PD植物模型的神经毒素1-羟基-4-氨基-1,2,3,6-四氢呋喃(MPTP)，正是松土剂的主要成份之一[]。据悉，金属离子铁也被否认还能降低PD的发病风险，流行病学证据已显示职业性接触或摄取铁路均能降低PD发病风险[-]。前瞻性研究结果也表明，食物中摄取的非血红蛋白铁可以造成PD的发病风险降低30%[]。铁在黑质区的选择性集聚也是诱导PD发病的重要诱因之一。尸检报告强调，PD患者黑质致密部仅存的多巴胺能神经元内有铁沉积[-]。经颅彩色超声报告也强调，PD患者脑内黑质区铁水平的增高要显著早于其临床病症的出现[-]。异常集聚的铁不但可以通过反应进一步生成羟自由基(OH·)，诱导神经元损伤，还能否直接与alpha-突触核蛋白结合，促使其集聚[-]。同时，金属离子锰、镁、铜、锌等亦被否认参与了PD的发病过程[-]。

1.2PD的发病机制1.2.1蛋白质异常集聚

PD患者黑质内仅存的多巴胺能神经元内普遍存在由集聚的alpha-突触核蛋白产生的路易小体[]。alpha-突触核蛋白是一种可溶的小分子蛋白，在生理条件下，主要存在于神经元突触前末梢内，不具有神经毒性作用。但在个别诱因作用下，如氧化应激、铁离子或遗传诱因等，才能造成alpha-突触核蛋白的错误折叠，当alpha-突触核蛋白由可溶性单体结合为寡聚体或则是不可溶性的淀粉样沉积时，都会通过改变神经元膜电位以及神经元内氧化应激状态而最终造成神经元死亡[-]。大量研究表明，错误折叠的alpha-突触核蛋白还能像朊病毒一样，通过神经网路在不同细胞之间传播，而且还能在新的寄主细胞内诱导alpha-突触核蛋白发生集聚[-]。基于异常集聚的alpha-突触核蛋白的分布，有人提出了PD脑内病理进展的六级分级假说，觉得PD的发病部位首先在延髓，最先出现alpha-突触核蛋白的异常集聚，从而延展累及蓝斑、延髓下端、脑桥、黑质，最后弥漫整个脑部皮质[,]。

1.2.2线粒体功能障碍

线粒体功能障碍也是导致PD黑质多巴胺能神经元损伤的诱因之一[-]。DJ-1(PARK7)、PINK1(PARK6)和(PARK2)功能缺位突变才能引起常染色体隐性、早短发PD的发生，而这3种基因编码的产物都直接参与了线粒体的生物学活动，并才能影响线粒体的正常功能[-]。而与常染色体显性遗传性PD相关的基因发生突变，包括SNCA(PARK1)、LRRK2(PARK8)和，也都还能引起线粒体功能障碍[,]。据悉，鱼藤酮作为一种精典的制备PD模型的毒素，主要是通过抑制线粒体复合物Ⅰ的功能因而导致神经元的损伤[]。尸检报告也强调，PD患者黑质区线粒体复合物Ⅰ的功能增加[]。为此，在PD中，线粒体的损伤和氧化应激之间产生恶性循环而导致生物能量危机，最终造成多巴胺能神经元死亡[]。

1.2.3增生

增生也在多巴胺能神经元的选择性损伤和PD的发病机制中发挥着极为重要的作用。尸检报告强调，PD患者脑内黑质区有小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，黑质-纹状体系统内的促炎性因子和趋化因子的抒发也明显降低[]，因而启动或减缓神经元的损伤，而神经元的损伤又会进一步激活小胶质细胞，最终产生一个恶性循环[]。星形胶质细胞能够将神经元释放的alpha-突触核蛋白吞入，产生包涵体，促使增生反应的发生[]。临床研究表明，PD患者脑脊液中C-反应蛋白等发炎标志物水平的改变与PD患者的焦虑、认知障碍等非运动病症严重程度密切相关[]。而植物实验结果表明，在发炎初期，应用COX-2和促炎性细胞因子抑制剂可有效地抑制多巴胺能神经元的损伤[]。研究也否认，肝脏慢性发炎也才能促使PD的发生进程[]。

2PD的非运动病症

PD的运动病症包括静止性震颤、肌强直、运动迟滞等，这方面的相关研究已好多，在这儿不再赘言。而近些年来的研究表明，在出现运动病症之前，绝大多数的PD患者会出现一系列的非运动病症，包括味觉障碍、睡眠障碍、心血管功能异常以及顽固性贫血等[-]。所以，随着研究的进一步深入，PD非运动病症及其在癌症初期确诊中的重要性越来越遭到研究者的广泛关注。

2.1味觉障碍

味觉障碍已被否认是PD患者最早出现的非运动病状。大概85%的PD患者就会发生，50%左右的PD患者在运动病症出现之前都会发生触觉的衰弱[]。味觉障碍既可以发生在运动病症出现之前，也可以发生在PD运动病症出现期间，有的患者甚至在其运动病症出现10年之后，才表现出味觉障碍。据悉，味觉障碍与PD的严重程度以及癌症的发展速率密切相关，有研究强调，若PD患者出现较为严重的味觉功能亢进，则提示疾患发展为癫痫病痴呆(PDD)的风险性明显降低[]。

2.2睡眠障碍

睡眠障碍也是PD常见的一种非运动病症，大概95%的PD患者出现睡眠障碍。睡眠障碍主要包括嗜睡、白天头痛、快速眼动期睡眠行为障碍(RBD)及不宁腿综合征等。其中，50%~74%的PD患者存在晚上呕吐，25%~50%的PD患者会发生RBD，晚上呕吐及RBD均可在PD的运动病症之前出现。而对原发性RBD患者的常年随访研究表明，约85%的RBD会发展为PD或则其他神经退行性疾患，提示RBD可能是PD的临床前病症[]。据悉，也有研究报导，发生晚上头痛的人群与未发生者相比，后者PD发病风险是前者的3.3倍，这也提示，晚上头痛病症在对PD高危人群的辨识中具有一定的价值[]。

2.3心血管功能异常

有80%以上的PD患者会在运动病症出现之前发生心血管的功能异常。诸如，血糖变化异常，其中包括直立性低血糖、卧位高血糖及24h血糖波动大等，而在PD患者中最常见的就是直立性低血糖[]。大概50%的PD患者，尤其是晚期患者，会相应出现卧位高血糖[-]。也有文献报导，与正常人相比，PD患者夜晚血糖波动较大[]。据悉，初期PD患者会出现压力体会性反射敏感性增长和心血管系统自主神经功能障碍[]。本实验室前期研究显示，这种非运动病症的出现与延髓心血管中枢儿茶酚胺能神经元内alpha-突触核蛋白的过抒发有关[]。

2.4肠道道功能障碍

肠道道功能障碍也是PD非运动病症之一，大概90%的PD患者运动病症出现之前会出现顽固性贫血，这些非运动病症的出现可以比运动病症早出现10~17年[]。据悉，流行病学调查发觉，与非水肿人群相比，顽固性贫血人群发生PD的风险大大降低[]。本实验室前期对PD转基因大鼠的研究显示，在运动病症出现之前即出现直肠动力的增长[]，而回肠功能衰弱与脊髓中alpha-突触核蛋白的沉积有关。不仅顽固性胃炎，胃排空延后也是常见的肠胃道功能障碍病症之一，在PD患者中的发生率高达70%~100%[]。在众多调节肠道运动的激素中，的作用又恰好与胃动力紧密相关，本实验室发觉初期PD患者血清中水平增加[]。而在运动病症出现之前，应用进行初期干预，可以减缓PD的进程。

3PD的医治进展

目前，关于PD的医治策略主要是解决多巴胺能神经元遗失造成的多巴胺降低及其功能失去的问题，但这种医治的疗效深受副作用和缺少常年效果的限制。近些年来，基于对PD发病机制的进一步认识，科研及临床工作者早已在尝试一些创新疗法[]。

3.1抗生素医治3.1.1左旋多巴(L-DOPA)

目前，国外外应用较多的PD医治抗生素包括L-DOPA、多巴胺兴奋剂、抗胆碱能兴奋剂等。其中，L-DOPA是应用最为广泛、最为有效的才能改善PD运动病症的抗生素[]。但随着PD患者用药时间延长，抗生素效果的明显增长以及由此引发的临床上常见的“开关现象”等相关抗生素副作用也渐渐显露下来[]。

3.1.2阿扑氯胺酮

阿扑氯胺酮是多巴胺受体兴奋剂，最新的研究报导强调，皮下注射阿扑氯胺酮就能明显改善晚期PD患者运动病症的波动，降低晚期PD患者的“关”期时间[]。

3.1.3芦丁取代医治

初期PD患者，脑内还原型芦丁水平已开始减少[]。有研究否认还原型芦丁才能参与清理活性氧，对神经元起到保护作用。为此，芦丁取代医治也导致了PD研究者的兴趣。并且芦丁取代疗法最大的挑战是怎样将有效含量的芦丁运送到脑部，由于这些三肽在血清中的半衰期短帕金森最新治疗方法，但是人类对其口服借助率低。有报导强调，鼻腔吸入可能是一种潜在的有效提升芦丁借助率的给药形式[]。

3.1.4铁离子螯糖浆

越来越多的研究表明，铁离子螯糖浆在PD中具有神经保护作用[-]。22例初期PD患者接受不同剂量铁离子螯糖浆——去铁酮(DFO)医治6个月后，所有患者脑内齿状核和尾状核区域内铁沉积降低，3例患者脑内黑质区铁沉积降低，高剂量DFO医治组的运动病症有所改善[]。随即，在一项为期12个月的临床试验中，40例初期PD患者在接受多巴胺抗生素医治的同时，一部份患者也接受了DFO的诊治。结果表明，接受DFO医治的患者脑内黑质区铁的集聚和运动能力都明显改善[]。

3.1.5胰高血压素样肽1(GLP1)受体兴奋剂

流行病学和临床研究结果显示，PD和2型糖尿病(T2DM)同样作为年纪相关的慢性肝病可能具有共同的潜在的病理机制[]。在两种病症初期，患者就会出现猕猴桃糖和能量代谢方面的调节衰弱[]。艾塞那肽(GLP1受体兴奋剂)是一种早已应用于临床的T2DM医治抗生素，具有祛痰症、抗氧化，通过推动胰岛素和抑制单糖释放来调节血压水平的作用[]。初步临床试验表明，艾塞那肽对于PD患者具有一定的效果[]，但其对PD患者生活质量、抑郁、运动能力、认知能力等指标的效果有待于进一步否认。

3.2Alpha-突触核蛋白的靶点免疫医治

是一种人源性的免疫球蛋白G1单克隆抗原，能直接作用于alpha-突触核蛋白的甲基端，抑制alpha-突触核蛋白的集聚。Ⅰ期临床试验已否认，才能步入中枢神经系统，增加血浆中的alpha-突触核蛋白水平[]。据悉，在转基因植物模型中，alpha-突触核蛋白模拟肽卡介苗也被否认才能有效减少神经元轴突和突触中的alpha-突触核蛋白寡聚体水平，从而降低多巴胺能神经元的死亡[]。除免疫疗法以外，制止或增加alpha-突触核蛋白的集聚也是策略之一。-11已被否认才能通过阻断alpha-突触核蛋白与细胞膜的互相作用来降低寡聚体的产生[]。

3.3基因医治

是一种病毒载体，它还能将多巴胺合成过程中的三大关键酶运送到脑内[]。在MPTP制备的猕猴PD模型中，这些三基因疗法被否认才能明显改善PD植物的运动病症，部份重构正常纹状体内多巴胺水平[]。临床试验中帕金森最新治疗方法，在接受注射医治后的6~12个月内，PD患者的运动功能呈现明显的剂量依赖性的提升[]。另一种病毒载体VY-AADC，才能在晚期PD患者黑质纹状体通路中塑造多巴胺脱羧酶的抒发，进而提高L-DOPA向多巴胺的转换，明显改善PD病患的运动协调能力[-]。

3.4眼科诊治

到目前为止，全球早已有超过10万例PD患者接受脑干底核脑深部电剌激(DBS)放疗，放疗后PD病症得到了有效纾解。为此，DBS也被觉得是医治PD最有前途的眼科诊治技巧。初期的研究强调，DBS放疗可以改善PD患者的运动评分以及降低医治抗生素的剂量[]。近些年来的研究表明，DBS也可以改善PD的非运动病症，比如，改善肠道功能障碍等[]。并且，PD患者临床表现具有异质性，因而，针对不同亚型选择剌激位点及剌激模式仍需深入研究。

4结语

PD的发觉，距今已有200余年的历史，经过科研和临床工作者的不懈努力，人们对于PD的发病机制、非运动病症及医治等方面的认识在不断加深。但到目前为止，PD的临床确诊更多的是借助运动病症，而此时脑内黑质多巴胺能神经元的损伤程度已达到60%~80%。Braak分级也强调，黑质肿瘤早已是PD发生的中期或中晚期。为此，基于运动病症的确诊所取得的医治疗效甚多。并且，在PD运动病症出现之前的几到十几年的时间，会出现多种非运动病症，这就为PD的初期确诊及医治提供了重要的时间窗。为此，明晰PD初期确诊的参考指标，针对PD高危人群研发灵敏度更高的生物学标记物及剖析技术，势必成为PD领域发展的主要研究方向。