降压药1天要吃2次，可管1年

尽管仅处于I期临床试验，但这款来自生物制药公司的降压新药立即引起了广泛关注，甚至被视为“将深刻影响未来高血压管理和治疗”的“里程碑式发现”。

因为现在的降压药需要每天服用两次，但这种药物每天服用两次后可以持续一年。

皮下注射，单剂量200mg，长效降压治疗24周

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是高血压发生的关键机制之一。 血管紧张素原（aGT）是血管紧张素及其靶标的唯一前体。 与美国上市2年、国内上市申请已受理的长效降脂药类似，降压药也是siRNA药物。

该药物可以与N-乙酰半乳糖胺（N-）配体共价结合并进行各种化学修饰。 其中，它可以与肝细胞表面特异表达的蛋白质受体结合，从而实现对肝细胞的精准递送； 化学修饰可以使其在肝细胞中长期稳定存在。

作用原理图来源：参考2

通过与肝细胞内aGT mRNA特异性反义结合并抑制其翻译，可长期抑制肝细胞内aGT的合成，而不影响肾脏及其他组织aGT的合成。

本次I期临床试验由A、B、D、E四个部分组成（C部分在方案修订阶段被删除）。 发表在 NEJM 上的这篇论文提供了低盐和高盐饮食条件下的单次递增剂量（A 部分）和单次固定剂量（B 部分）双盲、随机、安慰剂对照研究的结果。 此外，还显示了 E 部分的一些数据（D 部分仍在进行中）。

该研究的主要终点是安全性，次要终点是药代动力学和药效学特征。 同时，通过24小时动态血压测量的收缩压和舒张压相对于基线的变化被设定为“探索性终点”。

我们先看A部分。

A 组由停药后 130 至 2 周诊室收缩压为高血压的患者组成。 入选后，他们以 2:1 的比例随机分配接受单次皮下递增剂量（10 mg、25 mg、50 mg、100 mg、200 mg、400 mg 或 800 mg）或安慰剂，并随访 24 周。

Part A 血压变化 图片来源：参考文献3

研究结果显示，治疗后，患者血清aGT水平与剂量呈显着负相关（第8周时R=-0.56；95%CI -0.69～-0.39）。 100 mg及以上剂量可从第3周开始使血清aGT水平降低90%以上，并维持至第12周。

超过 200 毫克与较低的收缩压显着相关。 第8周后，收缩压下降5mmHg以上，舒张压下降5mmHg以上。 血压降低是稳定的，并且可以在整个昼夜周期中保持一致，并持续到24周。 第 24 周时，800 毫克剂量使收缩压和舒张压分别降低了 22.5 毫米汞柱和 10.8 毫米汞柱。

接下来是 B 部分。

与队列 A 的纳入标准一致，该研究评估了 800 毫克剂量对低盐或高盐饮食患者血压的影响。 结果显示，低盐饮食组在接受800毫克剂量后，血压下降幅度更大。 改用高盐饮食后，血压恢复到基线水平。

最后，E部分纳入收缩压135及以上、24小时动态平均收缩压以上的18~65岁高血压患者，评价800mg+厄贝沙坦300mg联合用药的效果。

结果显示，对于血压控制不佳且6周时收缩压仍较高的患者，800mg联合厄贝沙坦可取得更显着的降压效果。

同时，在安全性方面，107 名高血压患者中有 5 名出现轻微、短暂的注射部位反应。 没有患者出现低血压、高钾血症或肾功能恶化。

同公司、同型号、同年份，只需拍2张

上市2年的降脂药怎么样？

据最新《中国心血管健康与疾病报告》显示，我国有高血压患者2.45亿，但各项大型研究中最高控制率仅为16.8%。 与每天服药两次相比，如果每年两次能够稳定控制血压，显然会带来更好的治疗依从性。

作为心血管疾病最重要的危险因素，血脂管理也面临着类似的困境。 至于长效药物，也是针对上游通路的siRNA药物。 它们也是由原公司开发的，每年只需注射 2 次。 诺华的长效降脂药物已获得美国食品和药物管理局（FDA）批准。 上市2年。

来源：药品说明书

活性成分是 siRNA，可抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶 9 (PCSK9) 的合成。 该药可同时降低细胞内和细胞外PCSK9水平，显着降低LDL-C浓度。 高LDL-C在心血管疾病的发生、发展中起着关键作用。 降低PCSK9可以让更多的LDL受体返回肝细胞表面，与更多的LDL结合，然后将它们从血液中清除。

规格为每支预充式注射器1.5mL，有效含量284mg。 FDA建议皮下注射，首次给药后间隔3个月，此后每6个月注射一次。 维护期间，每年仅需管理两次。 作为第一个也是唯一一个被 FDA 批准用于降低 LDL-C 的 siRNA 疗法，它已在 70 个国家获得批准。

该药物最初适用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合性血脂异常。 7月10日，诺华宣布美国FDA已批准指令更新，将其适应症扩大到LDL-C升高和其他心血管危险因素（如高血压和糖尿病）患者的一级预防。

此次新增的适应症针对的是目前可以用他汀类药物治疗的原发性血脂异常患者。 也就是说，适用人群大大拓宽了。

根据诺华2022年财报，该药去年销售额为4200万美元，第四季度增长贡献排名第七。 诺华公司的另一款心血管疾病药物沙库巴曲缬沙坦钠片排名第一，销售额为12.9亿美元。 诺华表示，该药物正在美国和其他市场上市，营销重点是改善患者的可及性和加强医学教育。

凭借相对持久的疗效，siRNA药物正在向慢性疾病领域拓展，但治疗成本无疑是最大的限制因素。 目前在中国香港上市长效他汀类药物有哪些，售价为每瓶23000元，即每年46000元。

社区多中心研究数据显示，高血压患者使用目前常用降压药的年费用为仿制药220.4美元（1,579元），原研药472.7美元（3,393元）。 参考其他siRNA疗法，最终上市时如何定价以及成本是否会大幅增加将是影响药物可及性的关键问题。

来源：参考文献4

随着I期临床结果的首次公布，它似乎已经在长效降压赛道上占据了领先地位，有望“影响未来的高血压管理和治疗”。 与此同时，还有许多问题尚未解决。

例如，JAHA的一篇综述肯定了该药物克服了siRNA疗法的许多关键药代动力学和药效学挑战（组织渗透性差、核酸酶失活、快速肾脏消除、免疫激活和脱靶效应等），并指出目前的数据来自于高血压1至2级的中年人群，不包括糖尿病患者。 “只有更大规模的人群研究才能正确确定其安全性，尤其是在高危亚人群中。”

另外，起效缓慢，不适合用于晚期高血压或高血压急症的单药治疗； 长期抑制aGT是否会引起下游血管紧张素激活和醛固酮逃逸尚不清楚； 是否能预防或减少靶器官损伤、心血管事件和死亡的发生尚无答案； 与其他药物的相互作用、成本效益（药物经济学）、生物标志物以及遗传变异对临床反应或安全性的影响（药物基因组学）仍然需要探索。 现场。

尚需探讨的问题 图片来源：参考资料8

在NEJM发表的论文最后长效他汀类药物有哪些，研究团队宣布两项II期临床试验已经在进行中。 这些问题的答案将陆续揭晓。