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2016年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）指南将分为三类

2024-03-04 09:02:11生活常识次

目前，临床上治疗类风湿关节炎（RA）的药物有多种，主要包括非甾体抗炎药、糖皮质激素及改善病情抗风湿药（）。2016年EULAR指南建议，可将托法替布列为与TNF-α抑制剂、IL-6拮抗剂等生物制剂地位相当的治疗药物。类风湿关节炎治疗药物阿巴西普说明书.

可以说是治疗RA的核心药物，其在类风湿关节炎治疗中的重要性不言而喻。近年来，随着对RA发病机制和发病机制研究的深入，新药不断推出，给患者更多的治疗选择。 “有哪些类型，不同药物的作用机制是什么，各类型的优缺点是什么”等问题一直困扰着广大患者。本文将以作用机制和优缺点比较为出发点，对市场上常见的药物进行详细分析，帮助RA患者和临床医生理清思路，系统全面地了解药物。

2016年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）指南将其分为三类：传统合成（）、生物制剂（）和靶向合成（）。下面我们就按照这个分类给大家介绍一下每一类药物。

1.传统合成（）

传统合成是治疗RA不可缺少的一类经典药物。虽然这些药物的化学结构和药理机制不尽相同，但临床药理特征较为相似，且起效缓慢。它们通常需要服用几周甚至几天。几个月后，症状和体征逐渐减轻。代表药物包括甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶（SSZ）、来氟米特（LEF）以及新合成药物艾拉莫德（IGU）。

甲氨蝶呤 (MTX)

2010年EULAR RA治疗指南提出MTX应作为RA一线初始治疗策略的一部分。 MTX 是一种免疫抑制剂和抗叶酸代谢物。是治疗RA、幼年特发性关节炎和银屑病关节炎的重要“基石”药物[1]。

作用机制：四氢叶酸是体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶。甲氨蝶呤作为二氢叶酸还原酶抑制剂，可阻断外源叶酸转化为四氢叶酸，使嘌呤核苷酸的合成代谢途径受阻，并选择性作用于DNA合成阶段，从而起到抗炎、抗氧化作用。 -增殖作用[2]。

优点：小剂量MTX是早期RA单药治疗的首选，具有较强的抗炎作用。它既便宜又容易携带。研究表明，甲氨蝶呤可以显着改善所有临床疾病变量，如关节肿胀、压痛、关节功能状态和炎症反应物，从而提高RA患者的生活质量和生存率。

缺点：常见不良反应包括胃肠不适、口腔炎、食欲不振和肝功能损害。偶尔可出现骨髓抑制、肺纤维化等。尽管甲氨蝶呤不会影响生育能力，但孕妇使用甲氨蝶呤会增加出生缺陷的风险。

柳氮磺吡啶 (SSZ)

我国SSZ治疗患者的安全性良好，但其使用率远低于国外，且大多与其他药物联合使用[3]。

作用机制：SSZ是磺胺类抗菌药。药物吸收部分在肠道微生物作用下，可抑制嘌呤合成中的5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸（AICAR）转化酶，从而导致细胞AICAR在体内蓄积，腺苷释放增多，腺苷与炎症细胞表面的A2型腺苷受体，从而发挥抗炎作用[4]。药物中的5-氨基水杨酸与肠壁结缔组织结合，长期停留在肠壁组织中，也起到免疫抑制作用。

优点：柳氮磺吡啶具有抗炎、抗菌双重作用，是治疗强直性脊柱炎应用最广泛的二线药物。也是不能耐受MTX的早期RA患者的替代药物之一。备孕期、妊娠期、哺乳期具有一定的安全性。

缺点：口服不易吸收。临床常见的不良反应有恶心、消化不良、皮疹、头痛、腹痛等。一些剂量依赖性的不良反应可以通过减少剂量来缓解。偶尔可出现肝损害、肾损害、血小板减少等[5]。对磺胺类药物过敏的人不宜服用。

来氟米特 (LEF)

LEF是一种异恶唑免疫调节剂，具有抗增殖活性，是美国FDA批准的第一个治疗RA的口服药物。 LEF在我国的使用率仅次于MTX。

作用机制：口服后，药物通过肝、肠壁细胞的细胞质和微粒体迅速转化为活性代谢产物，抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而抑制T细胞增殖，减少自身抗体的产生，抑制免疫; 并通过抑制酪氨酸激酶活性，中断细胞炎症信号的传递，产生抗炎作用[6]。

优点：具有抗炎作用，药理作用与MTX相似。能有效缓解疾病活动性、控制疾病进展、预防骨质破坏、减少残疾、提高患者生活质量，并可拓展至其他自身免疫性疾病的治疗。潜力[7]。

缺点：LEF的主要副作用包括胃肠道反应、皮疹、可逆性脱发、转氨酶短暂升高和白细胞减少。孕妇及产后妇女禁用。

伊古莫德 (IGU)

IGU是一种新型DMARD，是我国第一个具有完全自主知识产权的抗风湿新药。

作用机制：IGU 是甲磺酰胺家族的成员。调节全身及靶器官局部免疫细胞的平衡，减少炎症因子的释放；抑制B细胞的成熟，减少免疫球蛋白的分泌；它还抑制RANKL和MMP的表达并促进它们的表达。对骨和软骨有保护作用。

生物制剂的药物_生物制剂弊端_生物制剂治什么病

优点：IGU是目前唯一能促进成骨细胞分化的药物，可用于RA的长期治疗以及其他治疗失败的RA患者；与其他传统细胞毒药物相比，其耐受性更好，更安全。越高，副作用越小[8]。研究表明，IGU最快4~6周即可见效，具有抗炎作用，能有效防止骨质破坏，降低患者的致残率和致畸率。

缺点：该药常见的不良反应有胃肠道反应、转氨酶升高、白细胞减少、皮肤瘙痒等，减量或停药后，大多数不良反应轻微、短暂，一段时间后即可缓解或消失。。

传统合成药物的对比总结如下表所示：

2.生物制剂()

2013年EULAR指南建议用于治疗对MTX和其他传统合成药物反应不佳或不耐受的中重度RA患者。主要包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂、白细胞介素-6（IL-6）拮抗剂、共刺激因子调节剂阿巴西普等。

肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 抑制剂

在我国，最早、应用最广泛的治疗RA的生物制剂是TNF-α抑制剂，它对RA的治疗具有革命性的意义。

作用机制：TNF-α是炎症反应的核心调节因子。它由免疫细胞分泌，可以将生存和凋亡信号传递到细胞中。 TNF-α抑制剂通过与TNF-α特异性结合，阻断TNF-α的生物活性，从而阻断炎症因子与受体的结合，从而打破RA的恶性炎症循环，持续缓解病情。

优点：该类药物对RA患者具有快速抗炎、控制疾病活动、防止骨质破坏、缓解病情的作用[9]。与传统疗法相比，TNF-α抑制剂治疗RA患者起效更快、效果更强。

缺点：价格昂贵、没有器官靶向特异性、对受损关节没有显着的修复能力，这些都让很多患者望而却步。也有少数患者在使用TNF-α抑制剂时会产生一定程度的耐药性，即在病程后期药物控制效果变差。稍微常见的不良反应有：慢性炎症性皮肤病、淋巴系统肿瘤发生率增加、充血性心力衰竭、皮疹等。

IL-6受体拮抗剂

IL-6是一种多功能细胞因子，可调节免疫反应、急性期反应和造血功能。它可以刺激C反应蛋白和纤维蛋白原的产生并引起炎症，在RA的发病机制中发挥重要作用。

作用机制：IL-6受体拮抗剂可以特异性结合可溶性和膜结合型IL-6受体，从而抑制IL-6介导的信号转导[10]。

优点：该类药物还可以快速有效地抗炎、防止骨质破坏，对于TNF-α拮抗剂反应不佳的患者可能有效。对活动性RA患者的治疗也能取得良好的效果[11]。

缺点：价格稍贵。不良反应主要为肝酶升高、血脂异常、白细胞计数降低等，大多可以耐受。

共刺激信号调节剂阿巴西普

近年来开发的共刺激信号调节剂（如阿巴西普）可以调节抗原特异性T淋巴细胞的功能，可以有效改善RA患者的症状和体征。它们已获得美国 FDA 批准用于治疗 RA、牛皮癣和青少年疾病。治疗特发性关节炎，并已在中国申请上市用于治疗活动性RA。

作用机制：阿巴西普（CTLA4-Ig）是由CTLA-4胞外功能域和人片段组成的融合蛋白。它阻断共刺激分子CD28和CD80/CD86激活T细胞的第二刺激信号，从而抑制T细胞激活[12]。

优点：适用于对一种或多种治疗（如甲氨蝶呤和 TNF-α 阻滞剂）反应不足的中度或重度活动性 RA 成年患者。它可以延缓疾病引起的结构破坏的过程，改善患者的健康状况。身体功能并减轻患者体征和症状[13]。疗效持久，长期用药保留率高，证明可以兼顾有效性和安全性。

缺点：最常见的不良反应是头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎和恶心。大部分不良反应较轻微，因感染住院的风险低于其他生物制剂。

3. 靶向合成（）

近年来，靶向小分子药物的研究和应用已成为RA新型治疗策略。目前该类药物中的JAK抑制剂（托法替尼等）已成功应用于临床。 2016年EULAR指南建议托法替布可归类为与TNF-α抑制剂和IL-6拮抗剂等生物制剂等同的治疗药物。 2019年中国香港类风湿性关节炎共识指南提到可以考虑用于RA治疗第二阶段[14]。

JAK抑制剂