GLP-1类药物是全球股市的“双雄争霸”

GLP-1 药物正在以令人兴奋和令人不安的方式重塑医学、流行文化，甚至全球股市。 制药公司正在发起一场“肥胖革命”，但可能会适得其反。

·诺和诺德与礼来公司在GLP-1领域争夺霸主地位。 数据显示，全球正在临床研究的GLP-1药物多达102个，其中47%（48/102）来自国内药企。

当地时间2023年12月14日，《科学》杂志公布了年度十大科学突破，GLP-1药物位居榜首。 《科学》杂志指出，肥胖是一场私人斗争，也是一场公共健康危机。 在美国，大约70%的成年人受到超重的影响，而这个数字在欧洲超过50%。 肥胖的定义是体重指数（BMI）超过30kg/m2（中国BMI分类略有不同：18.5至24之间为正常，24至28之间为超重，28以上为肥胖）。 肥胖有可能导致危及生命的2型糖尿病、心脏病、关节炎、脂肪肝和一些癌症。 与此同时，社会对肥胖的污名却压倒性的。

然而，在过去，肥胖的治疗往往与减肥的社会压力以及人们认为“体重过重反映缺乏意志力”的观念交织在一起。 迄今为止，还没有一种安全、成功的减肥药物。

GLP-1 药物改变了历史，并以令人兴奋和不安的方式重塑医学、流行文化，甚至全球股市。

GLP-1 药物通过模拟人体自然分泌的肠促胰岛素 GLP-1 发挥作用。 它可以“智能降血糖”，即只有当血糖高时，GLP-1才会发挥降糖作用。 当血糖正常时，或者过低时，都不会发挥其降血糖作用，避免低血糖的发生。 同时，还能增加饱腹感，延缓胃排空。 这类药物最初是针对糖尿病而开发的，可以显着减轻体重，而且副作用大多是可以控制的。 今年发布的临床试验结果表明，它们还可以减少心力衰竭的症状以及心脏病发作和中风的风险。

《科学》杂志也承认，此类药物的出现带来了不确定性和焦虑。 肥胖伴随着医学和社会的复杂性，许多人被其他人定义为肥胖，但他们很健康，没有减肥的愿望或迫切需要。

GLP-1药物的发展历史

GLP-1药物并不是凭空出现的。 20世纪80年代，麻省理工学院的年轻内分泌学家乔尔利用当时刚刚问世的重组DNA技术，编码了胰高血糖素和其他肽类激素的基因。 他的研究小组从琵琶鱼（一种长相丑陋的鱼）中提取了基因。 胰高血糖素原前体是从一种深海鱼中分离和鉴定的，这种鱼有锋利的牙齿，头上有一个形状像小灯笼的“诱饵”）。 从那时起，其他研究人员在包括仓鼠、牛和人类在内的哺乳动物中鉴定出了胰高血糖素原序列。 与琵琶鱼不同最有效安全的减肥药，哺乳动物的胰高血糖素前体含有胰高血糖素和两种胰高血糖素相关肽，研究人员将其命名为 GLP-1 和 GLP-2。

随后的研究发现，GLP-1可以刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，降低血糖，还表现出减缓胃肠蠕动、降低食欲、增加饱腹感的作用，表明其在治疗糖尿病和肥胖症方面的作用。 潜在的。 然而，虽然静脉注射GLP-1可以使2型糖尿病患者的空腹血糖恢复到正常水平，但皮下注射GLP-1几乎无效。 它在体内迅速降解，半衰期仅为1.5-2分钟。 也就是说，天然GLP-1分子成为药物的可能性很小。

将GLP-1物质转变成治疗糖尿病的药物的想法出现在1992年。当时，在美国纽约退伍军人事务医院工作的肽鉴定专家John Eng分离出了一段类似的氨基酸序列从吉拉毒蜥的毒液中提取到 GLP。 与-1类似的肽被命名为-4。 Eng 随后在糖尿病小鼠身上测试了这种肽，发现它可以降低血糖几个小时。

Eng和他的合作者希望将-4开发成药物，但他们的研究机构兴趣不大，所以他不得不自掏腰包申请专利。 1996年，在一次会议上，Eng将这一成果作为海报展示，引起了美国生物技术公司的关注。 后来他和礼来公司联合开发了一种基于GLP-1的药物艾塞那肽-4的合成版。

2005年4月，艾塞那肽（英文商品名：，中文商品名：）在美国获批上市，成为全球第一个上市销售的GLP-1药物。 作为一种辅助治疗，艾塞那肽用于帮助无法通过口服药物成功控制血糖水平的 2 型糖尿病患者降低血糖。 艾塞那肽需要每天注射两次。 此外，艾塞那肽还可以减轻使用者的体重，因此作为当时时尚和灰色地带的减肥药，它是供不应求的。

全球第二个上市的GLP-1药物来自丹麦跨国制药公司诺和诺德（NVO.US）。 从1994年开始，诺和诺德的科研团队经过三年的艰苦研究，终于创造出了半衰期为12小时的GLP-1分子——利拉鲁肽（）。

2010年1月，FDA批准利拉鲁肽在美国上市，商品名为“利拉鲁肽”，用于治疗成人2型糖尿病。 每天只需注射一次。 2011年，诺和诺德的利拉鲁肽获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，商品名“”。 2014年12月，FDA（美国食品药品监督管理局）批准了更高剂量的利拉鲁肽用于减肥，商品名为利拉鲁肽。 这是诺和诺德第一代GLP-1受体激动剂（GLP-1RA），上市后长期占据GLP-1销量的主导地位。

随后，诺和诺德科研团队进一步调整了利拉鲁肽的分子结构，开发出长效索马鲁肽（），半衰期为165小时，每周只需注射一次。 2017年12月，FDA批准该商品名索马鲁肽上市用于治疗2型糖尿病，2021年6月又批准该商品名更高剂量的索马鲁肽用于减肥。 在国内，索马鲁肽于2021年4月获批用于治疗2型糖尿病，商品名为“”。

2022年10月，特斯拉CEO埃隆·马斯克在社交媒体上公开“带来消息”：依靠索马鲁肽和定期禁食，他在一个月内减重9公斤。 在一击减肥的想象和名人效应的推动下，索马鲁肽迅速成为风靡全球的“减肥神药”，供不应求。

制药巨头纷纷分崩离析

诺和诺德目前有三种索马鲁肽产品在售。 除了上述产品外，还有口服片剂。 STEP1 研究是当今最受欢迎的减肥药之一，该研究表明试验参与者在使用 68 周后体重平均减轻了 14.9%。

在 2022 年 JAMA Open 上发表的一项回顾性研究中，梅奥研究人员确定了 408 名服用索马鲁肽（主要是为了减肥）的患者，最终纳入了 175 人，到了 3 个月，其中一半人的体重减轻了 5% 以上。 15% 的人体重减轻了 10% 以上。 在随访6个月的102名患者中，几乎全部体重减轻了5%以上，一半体重减轻了10%以上，四分之一体重减轻了15%以上。

诺和诺德财报显示，该公司2023年前三季度销售额总计1663.98亿丹麦克朗（约合人民币1749亿元）。 其中销售额达656.53亿丹麦克朗（约人民币690亿元），同比增长53%，销售额达217.29亿丹麦克朗（约人民币228.39亿元），同比增长481 %，销售额达到128.4亿丹麦克朗。 克朗（约人民币134.96亿元），同比增长77%。 这三个索马鲁肽产品的总销售额约为1002亿丹麦克朗（约合人民币1053.2亿元），占公司整体销售额的60%以上。

在减肥药热潮中，诺和诺德目前的市值已达到约4612亿美元，而丹麦2022年全年的国内生产总值（GDP）为3954亿美元。

在GLP-1药物研发领域，美国跨国制药公司礼来公司（LLY.US）一直是诺和诺德最大的竞争对手。 2023年11月8日，礼来公司的重磅减肥药替泊肽（商品名：）被FDA批准上市，用于肥胖或超重适应症。

() 是一种 GLP-1R/GIPR 双靶点激动剂。 与索马鲁肽一样，它可以刺激胰岛素的释放，增加饱腹感，并降低食欲。 2022 年 5 月，FDA 批准其以该商品名用于改善 2 型糖尿病成人患者的血糖控制。

礼来公司2023年10月公布的-3 III期临床试验结果显示，替泊肽的减肥效果优于索马鲁肽。 肥胖/超重的非糖尿病受试者在接受 72 周替泊肽治疗后，经过 12 周的强化生活方式干预（包括低热量饮食、锻炼和医疗咨询），在总共 84 周内，体重平均减轻了 26.6%。 %。

该减肥适应症获批上市后不到9个月，就实现销售额4.83亿美元（约合人民币34.29亿元）。 2023年前三季度，销售额同比达到29.6亿美元（约合人民币210.16亿元）。 增长1354%。

2023年4月，礼来公司针对减肥适应症启动了替泊肽与索马鲁肽的III期临床试验。 9月，还启动了其口服GLP-1药物和口服索马鲁肽口服版的试验。 竞争对手三期研究，与诺和诺德正面交锋。

礼来还有正在开发的GLP-1/GIP/GCG三重受体激动剂，2期临床数据已经非常可观：在11个月的治疗期间，受试者的平均体重下降了24.2%最有效安全的减肥药，使用最高剂量剂量。 此外，所有接受较高剂量的受试者体重至少减轻了 5%，而目前批准的减肥药物通常仅对约 90% 的患者有效。

目前，礼来公司总市值已达5530亿美元，牢牢占据“全球最具价值上市制药公司”的“宝座”。

对减肥药未来的市场预测很广泛。 美国最大的金融服务机构之一摩根大通和总部位于纽约的国际投行高盛认为，到2030年，这个市场的年销售额可能增长到1000亿美元左右。制药巨头纷纷介入试图分一杯羹。

COVID-19大流行结束后，美国跨国制药公司辉瑞（PFE.US）业绩遭遇挫折，将弥补收入损失的希望寄托在GLP-1减肥药上。 辉瑞已部署三种口服GLP-1药物，即每日一次、每日一次和每日两次口服。 辉瑞公司首席执行官曾表示，该公司希望通过口服治疗在GLP-1减肥药物领域夺取100亿美元的份额。 但这条赛道并不容易闯入，该药物和每日两次的药物都在临床试验中失败了。

2023年6月，辉瑞根据一期临床试验中的药代动力学数据和二期临床试验中转氨酶升高（判断肝细胞损伤的敏感项目）的测量结果放弃了该药物，导致股价一度暴跌逾5%。

2023年12月，辉瑞宣布，由于副作用过大，公司计划放弃每日两次口服给药。 据辉瑞公司公告，在2b期临床试验中，超过600名肥胖成年人接受了不同剂量的治疗。 26周后，患者体重减轻了4.8%至9.4%。 32 周后，患者体重减轻了 6.9%。 至 11.7%。

辉瑞表示，虽然最常见的不良反应很轻微，但不良反应发生率很高，73%的患者出现恶心，47%的患者出现呕吐，25%的患者出现腹泻。 所有剂量组的停药率都很高，超过 50%，安慰剂组约为 40%。 这意味着实验组中有一半的人因为呕吐等不良反应太强烈而退出试验，而安慰剂组有近一半的受试者因为没有出现呕吐等不良反应而失望地退出。

辉瑞表示，每日两次的剂量不会进入3期临床试验，但仍然相信每日一次的剂量可以在肥胖治疗中发挥重要作用。 预计在 2024 年上半年获得每日一次剂量的药代动力学数据。

此外，安进（AMGN.US）、阿斯利康（AZN.US）、赛诺菲（SNY.US）、勃林格殷格翰（-）、罗氏（RHHBY.US）等都在这一领域制定计划。 场地。 安进公司的1期临床试验表明，其减肥效果明显优于索马鲁肽和替泊肽（不是正面对比）。

中国药企纷纷介入

国内，GLP-1赛道已“涉足”。 数据显示，全球正在临床研究的GLP-1药物多达102个，其中47%（48/102）来自国内药企。 据鼎香源数据库显示，目前国内已有100多家药企正在申请GLP-1相关项目。

2023年7月上旬，华东制药股份有限公司（华东医药，.SZ）公告称，其全资子公司杭州中美华东制药有限公司（简称“中美华东”）申请仿制药利拉鲁肽（商品名：利鲁平）注射液获国家药监局批准用于治疗肥胖或超重，成为国内首个GLP-1减肥药。

除利卢平外，华东医药还在自主研发GLP-1药物。 据其官网显示，公司自主研发的用于糖尿病适应症的口服小分子GLP-1受体激动剂已于2023年5月首次获得中美双IND（临床试验申请），首例已获批。 2023年6月上旬完成，受试者服用该药物，其肥胖适应症的中国IND申请于2023年9月获得批准。

华东医药控股旗下道尔生物在研的GLP-1R/GCGR/靶点多重激动剂于2023年7月在新西兰完成治疗肥胖症的I期多重递增剂量（MAD）临床试验中首例患者. 受试者施用药物。 中国用于超重或肥胖人群体重管理的IND申请于2023年7月获得批准，中国第一批I期单剂量递增（SAD）（共12名受试者）于2023年10月完成给药。

7月底，上海仁惠生物制药有限公司申请贝那鲁肽注射液（商品名：）获NMPA批准用于肥胖或超重适应症，用于BMI≥28kg/㎡人群，或体重指数≥24公斤。 /㎡ 伴有至少一种与体重相关的合并症（如高血糖、高血压、血脂异常、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等），成为国内首个原创GLP-1减肥药，但需要每日注射三次。

事实上，国内GLP-1赛道上最有潜力的选手是信达生物（01801.HK）。 10月30日，信达生物公布了与礼来公司合作推广的每周减肥药GLP-1R/GCGR双激动剂马西多肽（）在中国肥胖受试者中的最新2期临床数据：治疗48周后与安慰剂组相比， 9 mg 组体重相对于基线的平均变化百分比为 18.6%，平均变化值为 -17.8kg。 51.2%的受试者与基线相比体重减轻了15%以上，34.9%的受试者与基线相比体重减轻了20%以上，可见其减肥效果优于索马鲁肽。

信达生物披露， 4 mg和6 mg在中国超重或肥胖（GLORY-1）和2型糖尿病（-1和-2）受试者中的三项3期注册研究正在进行中； 9 mg在中国肥胖受试者的3期临床研究计划于2023年底启动。信达生物预计将于2023年底至2023年底提交第一份 6 mg用于减肥的NDA（新药申请）。 2024 年初。

此外，恒瑞医药、石药集团、中盛药业、乐普生物等上市药企，甘力药业、东莞扬子药业等糖尿病领域老玩家，以及以GLP起家的先威—— 1药物方面，大同药业、银诺药业等创新药企也紧追不舍。 （详情见澎湃科技报道：《“减肥神药”口服片势头更猛，全球GLP-1赛道竞争愈演愈烈》）

双面GLP-1

除了糖尿病和减肥之外，GLP-1 药物正在以难以想象的方式扩大其覆盖范围。 12月7日，凯斯西储大学医学院A.和徐蓉领导的研究团队在顶级肿瘤学杂志《JAMA》上发表了一项研究，分析了美国15年来超过122万名2型糖尿病患者。 跟踪数据后，他们发现使用 GLP-1 受体激动剂可降低 2 型糖尿病患者患肠癌的风险，其中对于肥胖/超重患者的效果更大。 与老牌抗糖尿病药物二甲双胍相比，使用GLP-1受体激动剂的患者患肠癌的风险降低25%-42%。

多项临床试验结果表明，索马鲁肽可显着改善患者的心功能，包括改善射血分数保留的心力衰竭成人肥胖患者的心力衰竭相关症状，减少肥胖患者的主要不良心脏事件（MACE）。 ）的风险。

十月，一项关于它是否可以减缓糖尿病患者肾脏疾病进展的中期试验因积极结果而提前终止。 还有研究表明，这类药物对于降低肝脏脂肪水平有显着效果。

受有关肥胖和糖尿病患者服用 GLP-1 药物后对酒和香烟的渴望减少的报道的启发，研究人员正在测试 GLP-1 药物对药物成瘾的影响，并且其他临床试验也正在测试 GLP-1 药物用于治疗阿尔茨海默病和帕金森病。

“神药”的光辉之下，GLP-1药物的阴暗面也值得关注。 此类药物可能会引起并发症，包括恶心和其他胃肠道问题。 9月，FDA更新了其标签，指出潜在的肠梗阻风险。 10月，加拿大研究小组报告称索马鲁肽会增加肠梗阻和胰腺炎的风险。 （详情见澎湃科技报道：《提问|“减肥神药”能否治愈慢性肾病？适应症并没有跳出糖尿病范畴》）

“神药”的流行增加了滥用的风险。 当地时间12月21日，FDA警告称，已查获数千种假冒索马鲁肽（）产品。 分析发现，样本中的针头为假冒产品，且无法确认其无菌性，这可能会增加使用假冒产品的患者数量。 感染的风险。 查获的产品中其他已确认的假冒成分包括标签、随附的医疗保健专业人员和患者信息以及纸箱。 FDA 此前曾警告称，市售药物和复合药物可能含有与处方药不同的成分。 （详情请见澎湃科技报道：《“减肥神药”索马鲁肽持续作乱，多国出现“假药”》）

还有很多问题需要解释。 研究显示，服用索马鲁肽的肥胖患者中，三个月、六个月和一年后仍在服用该药的肥胖患者比例分别为63%、56%和40%。 其他研究人员报告称，三分之二的使用者在停止使用 GLP-1 药物一年后体重反弹。 这种药物长期使用的有效性和安全性如何？ 应该在什么时候、什么年龄开始长期使用这种药物？ 这个问题对于年轻用户来说尤其紧迫，但尚未得到讨论。 此外，药品价格高昂，让一些有需要的人买不起，这也是需要关注的问题。

您如何将这种革命性的减肥药融入您的日常实践中？

制药公司发起了一场“肥胖革命”，向人们宣告肥胖并不是不良生活方式和意志力失败的结果。 肥胖是一种慢性生物疾病，可以用一类新型药物治疗。

然而，这种叙述的结果可能会适得其反。 有些不需要使用减肥药的人购买这些减肥药只是为了让自己更符合社会的主流审美。 现在他们可以合理化自己的行为——因为肥胖是一种疾病。

“肥胖是一种疾病”的笼统信息可能会进一步对肥胖者造成污名化，损害人们的身体形象。 波士顿大学健康科学系系主任、饮食失调研究员保拉·夸特罗莫尼 (Paula ) 担心：“它（GLP-1 药物）使他们的身体病理化，使他们的身体变成一种疾病。这是一个问题。”

如今，人们对“神奇减肥药”的热情导致GLP-1药物全球短缺。 许多人通过非正规渠道寻找毒品，而一些真正需要的人却得不到。

一些医生和科学家表示，制药公司不应该成为肥胖管理话题的发起者。 他们的新药叙述是基于营销的。 由于这些药物会对公众健康产生巨大影响，制药公司不应过度营销它们。

加州大学旧金山分校内分泌学系儿科名誉教授罗伯特·勒斯蒂格指出，健康问题并不一定与肥胖有关。 他最担心的是，它将开给不需要的患者，这将增加普通人群的副作用风险和健康成本。

他还担心医生仓促开药，而没有试图了解每个人体重增加的根本原因。 “肥胖可能是由不同的原因引起的，例如胰岛素分泌过多、压力或对糖的渴望，尽管这些药物可以治疗体重增加的原因，”他说。 症状，但没有解决根本原因。 你绕过了问题，但问题仍然存在。”

为每位肥胖患者提供 GLP-1 药物在经济上并不可行，一些医生认为有必要评估谁最需要这些药物。 美国耶鲁大学心脏病专家 表示，这些药物的使用不应仅仅基于BMI，而应结合家族史和血压等因素来全面了解一个人的健康风险。 。 寻找可以预测人们肥胖风险水平的遗传标记的研究也在进行中。

当地时间2023年12月26日，据生物医药行业媒体STAT报道，从2024年开始，英国和丹麦的一个研究团队将开始招募患者进行研究，以回答如何将GLP-1药物纳入临床的紧迫问题。日常练习。 。 该项目称为肥胖管理灯塔联盟（简称为on）。

项目负责人之一、英国牛津大学饮食与人口健康教授苏珊·杰布（Susan Jebb）表示：“这些药物显然非常有效，但我们还有其他治疗肥胖的选择。我们需要做什么现在的重点是了解要使用哪些治疗方法、针对哪些患者以及处于疾病的哪个阶段。”

这项多组研究将招募肥胖症患者，参与者将开始几个月的限制热量饮食并增加体力活动。 如果参与者无法按照饮食计划减肥，则会给他们开 GLP-1 药物。 研究人员表示，他们希望参与者从管理饮食和身体活动开始，因为成本较低且没有药物副作用。

研究人员还将调查一系列问题，包括如何比较使用 GLP-1 药物的结果与通过改变生活方式减肥的结果，以及如何比较减肥手术的结果。 该团队还将探索不同的减肥治疗方法的有效性，例如在英国，肥胖护理是在线提供的，而在丹麦，研究人员将探索肥胖专家、初级保健提供者和地方议会。 如何协同工作，为大多数人提供最好的肥胖护理。

2023 年 6 月，英国宣布了一项为期 2 年、耗资 4000 万英镑的试点计划，探索全科医生是否可以提供治疗，将专业体重管理服务扩展到医院之外。 也被纳入计划之中。

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6.:10.1001/.2023.5573

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