“赢在起跑线”胜在设计思维口服药

明年年初的关键词非“流感”莫属！卫视报导了，诊所挤爆了，奶奶、儿童、上班族纷纷中招。时隔7年，《流行性腹泻诊治方案（2018年版）》终于公布，乙酸奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、连花清瘟糖浆等被列为鼠疫推荐抗生素，尤其乙酸奥司他韦，出现多地数次断货……

借着“流感”热度，笔者聊聊精典抗疟疾抗生素乙酸奥司他韦。从研制到商业化，作为新药开发者来说，在“赢在起跑线”、拓展适应症、专利布局方面，奥司他韦案例号称“经典用书”。

乙酸奥司他韦是吉利德开发的新药，之后出售给罗氏联合开发。该药于1999年11月首次登入澳大利亚和新西兰，商品名为。乙酸奥司他韦现在早已在全球60多个国家和地区新上市，为全球公认的最有效的预防疟疾抗生素之一。

从作用模式来看，该药通过抑止血管谷氨酸酶，抑止成熟的疟疾病毒脱离寄主细胞，进而抑止病毒在人体内的传播。相对于其他靶向新药研制的火爆，血管谷氨酸酶抑止剂的新药开发相对惨淡许多：全球共新上市4个抗生素，处于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床的各1个。

“赢在起跑线”胜在设计思维

口用药奥司他韦PK吸入剂扎那米韦

事实上，从严格意义上讲，GSK的扎那米韦才是血管谷氨酸酶抑止剂的First-in-Class，但在市场表现方面，乙酸奥司他韦远比后者强悍。

从时间来看，两个抗生素几乎同时新上市，但市场表现却有着天壤之别。笔者觉得奥司他韦胶囊药说明书图片，最大的成因在于给药方法差别。而这一点，从根本上又始于科学家不同的新药设计思维。

扎那米韦的理化性质决定该药并不适宜服用给药。为解决该问题，GSK的科学家计划将该药开发成粉雾吸入剂。她们觉得，一方面，吸入剂可以减少抗生素生物运用度，直接解决服用给药生物运用度不高的问题；另一方面，鼠疫原本属于喘气系统感染性疾患，而吸入给药可直接作用于喘气系统。

对于乙酸奥司他韦，那时吉利德手中最理想的先导缩聚物是，但该缩聚物服用生物运用度也不高，这一点与扎那米韦的情形十分类似。面对同样的问题，吉利德科学家的思维与GSK的绝然不同：首先，在给药方法上，她们觉得鼠疫病人常常存在喘气困难的病症，面对吸入和服用两种给药方法，病人或许更倾向前者；再者，为解决服用生物运用度问题，吉利德选用了前药技术奥司他韦胶囊药说明书图片，对进行缩合得到缩聚物，而这个缩聚物就是乙酸奥司他韦。

事后证明，服用给药更容易被病人接受。数据显示，1999-2017年，乙酸奥司他韦共给罗氏带给起码少于150亿欧元的销售收入。其中，仅2009年的销售额就超出了30亿欧元。乙酸奥司他韦成为全球最热卖的抗疟疾药。

两大方向拓展适应症

从“治疗”向“预防”、从“成人”向“儿科”

综观乙酸奥司他韦的发展史，该药适应症的拓展有两条路线：一是从“治疗”向“预防”拓展；二是适用人群从“成人”向“儿科”扩大。

以台湾为例，该药在FDA获准两大适应症：适于成人和2周及2周以上婴儿乙型鼠疫（A）和甲型鼠疫（B）的治愈；适于成人和1岁及1岁以上婴儿乙型鼠疫（A）和甲型鼠疫（B）的防治。

在疟疾治愈方面，该药可使成人鼠疫病人恢复时间降低30%（1.3天），婴儿恢复时间降低26%（1.5天），并使婴儿低热持续时间降低25h；在疟疾防治方面，对于不同年纪的群体，乙酸奥司他韦均表现出较强的防治作用，尤其是年纪较小的病人（1～18岁）。

虽然该药对麻疹病毒表现出较差的防治疗效，但考虑到麻疹病毒的特异性及突变性，在疟疾防治方面，中国免疫实践咨询执委会（ACIP）建议：抗疟疾病毒药仅作为疟疾卡介苗的辅助医治，不能取代疟疾卡介苗。

呕吐和腹泻为乙酸奥司他韦常见的不良反应，再者为头痛，大多病症较轻，停药后即可消失。对于乙酸奥司他韦是否存在精神及血管异常的风险，到现在为止，并未有直接的临床证据阐明其可造成精神异常。虽然这么，FDA还是要求将该信息纳入产品标签中，即便出现血管/精神方面的异常，需综合评估口服乙酸奥司他韦的风险与回报，确定是否继续服药。

从制剂来看，乙酸奥司他韦在中国主要有两种制剂：一是糖浆剂（30mg、45mg、75mg），二是服用混悬剂（6mg/ml）。台湾近五年来的处方量显示，糖浆剂与服用混悬剂的处方比列基本维持在4:1左右。

值得一提的是，乙酸奥司他韦的品质十分稳定。2013年，罗氏在美国的分公司宣布，基于稳定性研究数据，将75mg乙酸奥司他韦的货架期从7年延长至10年。

不可防止的仿造药抢食

6年专利僵持战，专利是原研与仿造竞争的重中之重

几乎所有的创新药最终都逃过被仿造的命运，乙酸奥司他韦也不例外。数据显示，该药核心专利为“U.S.5,763,483”，与该专利相关的排他性市场独霸期到期日为2017年2月23日，但早在2010年11月15日，美国仿造药企业Natco就递交了第一个PIV挑战。

经过复杂的专利之争，2015年12月11日，原研公司与仿造药企达成和解。2016年8月3日，FDA批准了来自Natco的第一个乙酸奥司他韦仿造药，该产品也荣获了180天的市场独霸期。

随后，Natco通过与合作推广乙酸奥司他韦，并于2016年12月31日将第一批产品推向市场，短短一年时间，在中国市场的份额达到15%。

乙酸奥司他韦的首仿地位值得羡慕，但对Natco来说，仿造之路并不平坦：从Natco最早对的专利发起挑战到仿造产品最终获准新上市，仿造民企与原研公司之间的专利结怨持续了整整6年，而乙酸奥司他韦从缩聚物筛选到产品新上市总计不过用了7年（1992-1999年）。

除Natco外，截止2018年2月1日，FDA还批准了其他4家企业的乙酸奥司他韦仿造药。

可以预见，的市场未来将逐步被仿造药啃噬。而多家仿造民企加入市场竞争的最终受益方将是病人，它们将享受到比售价低得多的、质优价廉的仿制品。

结语

在笔者看来，无论从有效性、安全性还是成药性来看，乙酸奥司他韦都可谓人类药业史上的一个传奇。综观其研制与商业化历程，可以为医药行业提供两点参考：

?襪．对于新药开发者，临床需求的深度挖掘和分析至关重要。满足未满足的临床需求，并充分理解这种需求是新药开发的症结，扎那米韦和乙酸奥司他韦的市场差距充分展现了这一点。

?襫．对于药业企业，专利布局乃重中之重。Natco的乙酸奥司他韦仿造药在中国的新上市历程告诉我们，仿造民企与原研公司之间的竞争，巨大程度上是专利之争。2017年10月8日，“两办”《关于推进审评审批机制变革鼓励药械医疗器械创新的意见》，强调要探求推行专利链接机制。未来，美国医药企业之间的竞争对专利的依赖会越来越强。

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