疾病常识

诺西那生钠在真实世界中的应用情况如何？

2023-12-04 10:04:26疾病常识次

作为全球首个SMA疾病修正治疗药物，诺西那生钠拥有丰富的真实世界证据，包括真实世界研究、Meta分析、长期疗效观察、患者报告结局（PROs）改善等，在真实世界环境下验证了诺西那生治疗SMA的多维度获益。

*仅供医学专业人士阅读参考

高达96%的病人运动功能获得改善或稳定

诺西那生钠注射液是全球首款针对脑干性肌萎缩症（SMA）的癌症修正医治抗生素，该药是一种精准设计的反义寡核酸（ASO）诺西那生钠是治疗什么病的，通过鞘内注射直接作用于脑干运动神经元，开启了SMA癌症修正医治时代。以前，诺西那生钠注射液因昂贵价钱致使病人无法企及，现今诺西那生钠注射液早已步入社保一年多，病人负担骤然减小，病人的根治率大大提升，令人惋惜。在真实世界诊治中我们发觉，诺西那生显示出针对广泛SMA病人的一致改善的效果——可以明显改善各年纪段SMA病人的运动功能，同时服药越早，医治时间越长，医治受益越明显。因而对于诊断SMA的病人，无论儿童还是成人，建议尽快接受持续且规范的诊治。

作为全球及国外首个上市的SMA疾患修正医治抗生素[1]，诺西那生钠在高证据等级的随机对照临床试验（RCT）中诠释出了改变SMA自然病史的效果，这么，诺西那生钠在真实世界中的应用情况怎样？是否也能像RCT那样显示出改善SMA病人运动、呼吸等重要功能、提高病人生活质量呢？让我们从诺西那生钠在成人及儿童SMA真实世界应用中寻求答案。

96%的病人运动功能获得改善或稳定，给RCT盖上“认证章”

作为全球首个SMA疾患修正医治抗生素，诺西那生钠拥有丰富的真实世界证据，包括真实世界研究、Meta剖析、长期效果观察、患者报告结局（PROs）改善等，在真实世界环境下验证了诺西那生医治SMA的多维度受益。

2020年发表在权威国际医学刊物《》的一项来自英国的前瞻性、非干预性、多中心、观察性真实世界研究中[2]，列入遗传学确诊为5qSMA的124位16-65岁的服药病人，借以评估诺西那生医治成人SMA病人的有效性和安全性。入组病人包括中学生和成人，约1/3的病人可行走，多数病人为SMA2型/3型。研究主要终点是观察第6、10和14个月的汉默史密斯功能运动-扩充量表HFMSE评分（图1）自基线变化；次要终点是观察第6、10和14个月的四肢能力测试RULM评分（图2）、六分钟步行试验6MWT（图3）自基线变化。

图1：汉默史密斯功能运动-扩充量表-HFMSE评分[3]

HFMSE可以用于广泛的有行走能力或无行走能力的病人的运动功能变化的评估，

HFMSE评分降低≥3分一般被视为具有临床意义的改善。

图2：四肢模块修订版（RULM）评分[3]

RULM是腿部模块（ULM）评估的更新版，涵盖了更多与日常生活相关的活动，如提体操物等。

RULM可用于检测大部份SMA病人的腿部力量。

图3：6分钟步行试验（6MWT）

受试者应在自身能力范围内，沿规定的25米路线快速步行，再转身原路返回。

在6分钟内，尽可能多地重复这一路线。

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SMA的自然病史中，SMA2&3型病人的HFMSE评分每晚会增加0.5分[4]。而这项真实世界研究结果显示，诺西那生可明显持续改善成人SMA病人的运动功能，病人第14个月的HFMSE评分相比基线提升了3.12分（具有临床意义的改善）。尤其值得一提的是，在医治第14个月后有高达96%的病人运动功能获得改善或稳定，其中改善病人高达68%，稳定病人比列28%。

自然病史中，SMA2&3型病人的四肢能力测试RULM评分每晚会增加0.41分[5]，六分钟步行试验6MWT每年降低20.8米（年纪11-19岁）和9.7米（年纪≥20岁）[6]。而通过医治，病人的6分钟步行试验6MWT距离，相比自然病程中的未根治病人平均提升46米。医治受益不言而喻。

据悉，一个来自30项真实世界研究的meta剖析[7]列入了在不同国家的不同中心接受诊治的高度异质性晚短发成人和儿童SMA病人，年纪跨径高达0-78岁。所有研究都使用运动功能评估来报告效果，随访时间为10~14个月。结果显示，诺西那生明显改善2型和3型SMA病人的运动功能。病人的6分钟步行试验6MWT距离，相比自然病程中的未根治病人平均提升超过20米。四肢能力测试RULM显示，医治病人平均提升1分。这相当于此前未能自己将瓶子送到嘴里的病人，经过医治可以右手托着瓶子送到嘴里；或则此前只能右手托起瓶子的病人，经过医治可以单手碰杯吃饭。这种数据充分表明在真实世界中，诺西那生可明显持续改善各年纪段SMA病人的四肢功能和行走能力。

病人报告结局（PROs）是病人对自身健康状况、功能状态以及医治体会的报告，其中不包括医护人员及其他任何人员的解释，为临床大夫的确诊和医治提供愈发全面的参考，因而在临床研究中应用的越来越广泛。一项前瞻性、非干预性观察研究[8]，列入日本的9个SMA中心接受诺西那生医治的151例成人5qSMA病人，借以对病人的诊治期望和医治感知进行调查，结果显示在诺西那生医治的随访期间，病症严重程度增加，病人对医治的整体满意度高达95.7%。

不仅运动功能，也有好多的真实世界研究证明了诺西那生钠在改善和稳定肺功能[9]、改善咬合力[10]、阻止延髓功能恶化[11]、改善疲劳程度[12]及生活质量方面[13]显示良好结果，多维度受益促使诺西那生钠得到越来越多SMA病人的信任与偏爱。

全球早已有超过13000例病人接受诊治

真实世界证据进一步推动诺西那生钠临床应用

目前关于诺西那生钠的真实世界研究数据不断增多，比较一致地反映了关键临床研究的诊治受益，同时也在回答各类临床实际医治中遇见的问题，为实际临床应用提供了有力的支持，进一步验证了诺西那生的效果和安全性。目前在全球早已有超过13000例新生儿、儿童、成人SMA病人接受了诺西那生钠注射液医治[14]，常年安全性观察超过7年[15]。另外，诺西那生钠以其新颖的作用机制、特殊的鞘内给药方法、良好可控的安全性、进入社保后急剧增强病人可及性方面也给中国成人和儿童SMA病人带来新的希望。

▌作用靶向高度特异，脱靶风险低

SMA有两个关键的基因SMN1和SMN2，它们编码的都是运动神经元存活蛋白（SMN）。SMN1纯合缺位和突变是SMA的病症，而SMN2未能生产足够的全长SMN蛋白以填补SMN1的缺陷。内含子剪接沉默子N1（ISS-N1）是影响SMN2剪接调控的主要抑制原件，完全删掉该器件后，SMN2基因mRNA外显子7的缺位降低，几乎达到和SMN1相同水平；除SMN2基因外，未观察到抑制ISS-N1对其他基因的剪接模式有显著影响[16]。

诺西那生钠是一种经修饰的18聚体ASO，可特异性地辨识ISS-N1，通过阻断负性调控位点通路以调节SMN2pre-mRNA转录本的剪接，达到降低SMN2基因外显子7的翻译剪接目的，下调SMN蛋白的抒发。据悉，诺西那生序列与ISS-N1高度互补，脱靶风险低[17]。

▌鞘内给药就像给树枝施肥，直达中枢肿瘤部位

诺西那生钠通过鞘内注射方法给药，确保抗生素直达SMA疾患起源部位，即脑干前角运动神经元诺西那生钠是治疗什么病的，这就相当于给生命之树的树皮施肥。鞘内给药是临床上十分成熟的技术，鞘注均由专业大夫完成，确保了抗生素的有效使用。

诺西那生钠注射液2019年在中国内地上市以来，过往3年多的临床实践与循证医学都可以证明鞘内注射的安全性，且鞘内注射本身是经全球约50年临床经验验证的成熟给药方法。目前，诺西那生钠注射液在中国实现了100%的诊治病人鞘注成功[16]。

▌安全性良好，与预期一致

诺西那生安全性特点拥有可靠的常年数据支持，观察时间超过7年[16]。诺西那生鞘内给药相关不良反应（鼻塞、呕吐、背痛）大部份在术后72小时内报告，且发生率和严重程度与预期一致。据悉，诺西那生未发觉免疫学不良风波[18]。

▌大幅度涨价列入社保，减少病人负担

2021年，诺西那生钠列入社保目录，价钱跌幅超九成，大大减少了SMA病人家庭经济负担[18]，现在早已超过一华诞，我们欣慰的看见更多的病人来医治，获得运动功能的改善。据悉，诺西那生无需每日给药，维持医治期仅需三剂/年[18]。针对慢性肝病病人，较低的给药频度有助于减少病人及照顾者的负担，提升医治延续性及依从性，并最终改善病人的总体转归。

扬帆启航，SMA诊治踏上新征程

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