血清神经元特异性烯醇化酶浓度与患者28天死亡率

摘要

研究目的：我们借以确定血浆血管元特异性酰基化酶的下降，是否与还要使用V-AECMO的成人的脑外伤和预后相关。

研究设计：前瞻性观察性研究。

研究背景：英国伦敦一所中学附属一院的两个急症监护病床。

病人：接受V-AECMO治愈的难治性心源性晕厥神经元特异性烯醇化酶偏高多少考虑癌，或难治性血管骤停的入院成年病人。

干预举措：无。

数据检测和主要结果：在V-AECMO导尿后1、3和7天采集血浆，于是保存在-80°C下，并在研究结束时批量检测血管元特异性酰基化酶含量。对于血管元特异性酰基化酶含量与病人28天时的死亡率等结果，在90天的改良评分中通过多变量逻辑回归研究，血管元特异性酰基化酶含量依据中位数进行分类。列入103例病人，其中26例（25%）接受ECMO心肺复苏。第1天、第3天和第7天血管元特异性酰基化酶血浆含量中位数(四分差范围)分别为37μg/l(26-51μg/l)、25μg/l(19-37μg/l)和22μg/l(17-31μg/l)。调整简化急性生理学评分II、体外膜肺复苏心肺复苏和导尿时脓毒症脏器亢进评分后，第3天血管元特异性酰基化酶小于25μg/l，仍与28天死亡率(校准比值比，4.98;95%CI，1.86-13.32)和90天预后不良(校准比值比，4.63;95%CI，1.81-11.84)独立相关。第3天血管元特异性酰基化酶信噪比小于80μg/l对预测死亡率(95%CI，92-100%)和预后不良(95%CI，89-100%)具备100%的特异性。在接受脑CT检测的一部份病人中，确诊为脑中风的病人的血管元特异性酰基化酶含量明显低于无脑中风的病人。

推论：在静脉动脉体外膜氧合的成人病患中，第3天血浆血管元特异性酰基化酶含量与短期死亡率以及较多的功能结局独立相关。这种发觉值得在多中心研究中进行验证。

研究背景

静脉-动脉体外膜氧合(V-AECMO)是怠慢治性心源性晕厥病人提供急救机械支持的有效技术，住院存活率为40%。(1).在心肺外复苏(ECPR)其间还要ECMO的病人中，只有不到35%的病人存活并荣获满意的血管学预后结果。（2-4）15%的成人病患报告了V-AECMO其间的血管系统并发症，而且与发病率和死亡率相关(5-7)。在ECMO病人中，主要血管系统并发症为脑死亡(7.9%)、脑卒中(3.6%)、癫痫复发(1.8%)和脑内咳血(1.8%)(5)。在ECPR病人中，25%的病人发生脑外伤，主要是低氧缺血性症状(8)。V-AECMO中血管系统并发症的病理生理模式尚不完全清楚，但脑低氧、脑血流改变以及PCO2忽然改变或许起作用。血管系统并发症的危险诱因包括年纪、ECMO前血管骤停、低血压和使用正性肌力抗生素（6）。测试V-AECMO病人的脑外伤或许会明显影响治愈计划，包括决定停止生命支持。之外，与V-AECMO相关的脑外伤或许是对于幸存者认知功能预后和生活品质的决定诱因(10)。接受V-AECMO的病人的血管系统评估是困难的，由于大多数病人在初期阶段处于昏厥和/或接受镇定抗生素输注。之外，在机械支持下进行病人的院内货运是具备挑战性的，MRI研究是不可行的。

血管元特异性酰基化酶(NSE)，一种血管元外伤的血浆生物标识物，被推荐作为血管骤停后预测的一部份(11)。在两项研究中，对于NSE在V-AECMO医治难治性血管骤停的病人中进行了研究(12,13)。对于须要静脉动脉ECMO支持的难治性心源性晕厥病人，系列NSE检测是否对血管系统的预后有帮助尚不清楚。在本研究中，我们致力调查初期血浆NSE检测与还要V-AECMO的成人病患结局之间的关系。

材料与研究方式

病人：

这项单中心前瞻性队列研究于2015年6月至2017年11月在欧洲伦敦伦敦私立诊所(-HôdeParis)的-学院诊所的外科和内科icu进行。所有入住该单位并须要静脉动脉ECMO的病人均被筛查列入。列入标准是:1)启用体外膜肺氧合(ECMO)治愈难治性心源性晕厥和/或出院其间难治性血管骤停，2)年纪小于或等于18岁。主要的排除标准是:1)垂死患者(即预期寿命<24小时的不稳定患者)和2)在静脉动脉ECMO开始时难以评估临床血管状态。

临床参数：

入围资料包括年纪、性别、合并症指数、体重指数、脑外伤史、简化急性生理评分(SAPS)II(14)和入住ICU的成因(即肾脏放疗后或心源性晕厥)。在ECMO开始时记录的数据包括ECMO前心肺复苏、脓毒症相关脏器亢进评估(SOFA)(15)、静脉动脉ECMO导尿部位、儿茶酚胺的使用、肾脏取代治愈和有创机械通气。一位研究者在静脉动脉ECMO开始时进行了标准化的血管系统评估，包括持续镇定、格拉斯哥昏厥指数(GCS)评分(16分)和圣路易斯激昂-镇定指数(RASS)评分(17分)。

影像学：

在V-AECMO病人导尿后的28天内进行肝脏CT检测的决定是，按照主治医师临床上担心血管系统并发症或则还要在移植前进行背部CT检测造成的。

血管元特异性酰基化酶检测：

在静脉-体外膜肺氧合(ECMO)开始后第1、3、7天搜集尿样，在温度下融化30分钟，之后在20°c以每分钟车速3,000次离心，在-80°c等量保存，直到测量。在研究结束时分批检测血浆中的NSE含量，所以不适于入院其间的预测。展现可见溶血的样品被排除在外。依据制造商的建议，在KC+剖析仪(神经元特异性烯醇化酶偏高多少考虑癌，，)上使用时间判断放大密码发射技术荣获了NSE含量的定量评估。

预后变量：

主要研究终点是28天的死亡率。次要终点为90天时功能障碍(严重残障或死亡)，改良量表(mRS)评分为4ー6分;在静脉动脉ECMO导尿后28天内接受脑CT检测的病人中，次要终点为脑中风。在mRS上检测的功能结果在由训练有素的大夫使用简化的mRS问卷进行的电话采访中进行评估(18)。

伦理：

我们的研究通过了机构伦理执委会(，研究编号14-050)的伦理初审。向所有参与者提供表亲信息，于是尽或许提供病人信息。

数据剖析：

定性和定量数据分别以计数(比率)和中位数(四分差范围)表示。NSE含量与预后之间的关系通过logit模型剖析进行思考，NSE含量依据第1天和第3天检测的中值进行二分法。分别估算第1天和第3天定义的NSE信噪比的敏感性、特异性、阴性预测值和阴性预测值及其95%CI。单诱因剖析中与预后相关的临床相关变量(p<0.2)(即体外膜肺氧合导尿前心肺复苏、ICU住院时SAPSII、体外膜肺氧合导尿时SOFA)踏入多诱因剖析。检测选取变量之间的二乘二互相作用和共线性。事后剖析分别在非血管骤停病患和血管骤停病患中进行。欠缺值归于定量和定量的中位数或机制。p值大于0.05被觉得是有统计学意义的。使用SAS9.4硬件(SAS，Cary，NC)进行统计。

结果

病人：

ESM1()中提供了研究步骤图。总的来说，共列入了103例病人（年纪：58岁[46-64岁]，主要为女性）（表1）。ICU住院时的评分和SOFA评分分别为57（41-68）和11（8-14）。41例（40%）病人术后开始进行静脉动脉ECMO，62例（60%）病人发生顽固性心源性晕厥。病人主要在放疗室导尿(n=72,70%)，大多数病例在股腋位导尿（=62,60%）。总的来说，26例（25%）ECMO前的CPR（血管骤停后晕厥，=19；ECPR，=7），无流量0分钟（0-0min），低流量15分钟（3-38min）。

图1。静脉-动脉体外膜氧合导尿后第1天、第3天和第7天的血浆血管元特异性酰基化酶(NSE)血浆值。框图按照28d的生存状态和90d的功能结果展现，中线表示中位数，框表示四分位数范围，须表示第10和第90百分位数。改良量表(mRS)评分为4-6，表示严重残障或死亡。*p<0.05;**p<0.01

在V-AECMO导尿时，所有病人均进行有创机械通气，对口头命令无反应(RASS-5[-5至-4]，GCS评分3[3–6])，SOFA评分12分（9-15）。93例病人（90%）接受持续镇定抗生素输注的病人，94例（91%）接受神经降压药医治。

NSE值与研究终点

第1、3、7天血浆NSE含量分别为37μg/l(26-51μg/l)、25μg/l(19-37μg/l)、22μg/l(17-31μg/l)。第3天血浆NSE水平与28天的死亡率和90天时的功能预后不良有关(图1)，而第1天和第7天血浆NSE水平则无关。

在第28天，有49例病人（48%）死亡。67例（65%）病人在90天内的功能结局较多，其中包括58例死亡。确诊精确性的检测（表2）显示，先验定义的第3天NSE信噪比小于25μg/L对预测28天死亡率和90天不良功能预后的敏感性分别为71%和65%，特异性分别为62%和67%。值得留意的是，小于80μg/L的信噪比在预测死亡率(95%CI，92-100%)和90天功能结局差(95%CI，89-100%)方面具备100%的特异性。

多变量剖析如图2所示。住院时调整后，pre-和SOFA评分导尿时间，第3天NSE小于25μg/L仍与28天死亡率(调整优势比[aOR]，4.98；95%CI，1.86–13.32)和90天功能结果差(aOR，4.63；95%CI，1.81-11.84)独立相关，而在第1天没有观察到这些关联。第90天mRS评分的分布因第3天测定的NSE含量而不同(p=0.02)（图3）。43例在静脉动脉ECMO启动后28天内接受脑CT检测的病人中，第1天(49对35μg/L；p=0.005)、第3天(40对24μg/L；p=0.026)和第7天(36对18μg/L；p=0.03)的中位NSE含量分别低于非癌症病人(ESM2，补充数字内容，。/CCX/A378).

图2：结果的预测诱因，多变量逻辑回归剖析。对99例病人进行了剖析(3例病人在第3天前死亡，1例病人在第3天前脱离体外膜氧合[ECMO])。曲线下面积(AUC)=为0.739；功能不良的AUC=为0.714。功能结果较多被定义为在90d的改良量表上得分为4-6分。

图3。改良量表(mRS)在90d的分布。评分范围从mRS0到mRS6，mRS0表示无血管功能缺损；mRS1，无临床明显残障（恢复正常活动）；mRS2，轻度残障；mRS3，重度残障须要一些帮助；mRS4，轻度严重残障；mRS5，严重残障；和mRS6，死亡。

对于本研究的主要临床结局的事后剖析在ESM3()和ESM4()中提出。我们在观察非血管骤停病患和血管骤停病患的任何时间点时均没有发觉明显差距。在主要的多变量剖析中，我们观察到第3天NSE小于25μg/L与pre-ECMOCPR之间没有明显的交互作用。

讨论:

在这项前瞻性单中心队列研究中，我们在一家学院附属一院的两个ICU接受V-AECMO治愈的成年病人进行，我们发觉NSE含量下降与病人的不良预后相关。详细来说，在调整ECMOpre特性后，先验定义的第3天NSE信噪比25μg/L依然与28天死亡率和90天功能结局差独立相关。之外，在静脉动脉ECMO启动后28天内接受脑CT检测的病人中，血管影像学确诊为中风的病人第1天、第3天和第7天的NSE含量显著低于非中风病人。

在15%的病例中，使用V-AECMO医治难治性心源性晕厥与脑外伤相关。在一项对体外生命支持的回顾性剖析中，主要的血管系统并发症包括脑死亡（7.9%）、脑梗塞（3.6%）、癫痫复发（1.8%）和脑淤血（1.8%）。确诊为血管系统并发症的病人的入院死亡率为89%，而无血管系统并发症的病人的入院死亡率为57%。在接受ECPR治愈的血管骤停病患中，四分之一的病人发生了脑外伤，最常见的类别是低氧缺血性脑外伤。在某些病人中，只有不到35%的病例在未来的生存其间血管系统功能结果可接受。

ECMO病人的血管检测是一个复杂的过程，还要临床检测、脑电图(EEG)和血管成像来指导临床大夫决策和护理水平。这是一项困难的任务，由于在ECMO开始时的血管学检测或许会被镇定抗生素和血管胸肌阻滞剂混淆。脑血管成像或许提供有用的信息，但在ECMO支持其间的MRI研究中是不可行的。以前的脑电图研究报告了非反应性和/或不连续的脑电图背景与血管系统预后之间的联系。ECMO其间脑外伤的血浆生物标识物(即胶质纤维碱性蛋白、单核细胞趋化蛋白1/趋化因子受体2、NSE和S100B)下降与婴儿病人的不良结局和/或存在血管影像学异常相关。因此，在非血管骤停的成人病患中，对于血浆生物标识物的评估甚少。以前的一项单中心研究阐明，血浆S100B可适于使用深度镇定的病人检查与ECMO（24）相关的脑并发症。

血浆NSE常年以来始终被用作血管元外伤的血浆标识物。血浆NSE含量下降与脑外伤病患较多的血管系统预后相关，如某些在血管骤停、创伤性脑外伤或癌症后仍处于晕厥状态的病患。近期，它被推荐作为血管骤停后预后的一部份。血浆NSE原本在成人血管骤停病患中进行了研究。在某些研究中，血浆NSE靠谱地阐明体外复苏后体外支持病人存在相关脑外伤，48小时后血浆NSE检测显示了对不良血管预后的临床价值。

我们的研究与先前在ECMO病人中进行的研究不同，成因有几个。首先，我们主要列入了非血管骤停的病人。血管骤停病患仅占队列的25%，接受ECPR治愈的血管骤停病患（3）较多的血管功能预后较低（7/103,7%）。再者，与先前关注住院结果的研究相反，我们使用了临床相关的研究终点，包括短期死亡率、90天的功能结果和通过血管影像学确诊的中风风波。我们的事后剖析显示，NSE水平和ECMO前CPR之间没有明显的交互作用。在小亚组剖析中没有明显差别很或许是因为缺少统计能力。因此，ECMO前CPR对NSE水平和结果的影响程度或许高于预期，由于在我们的队列中，ECPR病人的比列较低。

我们的研究有几个优势，其中包括在一个连续V-AECMO治愈的成人病患队列中进行了大量的连续检测。在预定的时间点采集血浆，并在研究结束时批量剖析NSE含量。因而，出院其间血浆NSE未适于预后，增加了自身预测价值的风险。

我们的研究还有局限性，包括单中心设计和缺少对独立病人队列的验证。之外，我们的队列还包括了有各类其他V-AECMO适应症的病患。其实，我们的多变量剖析按照ECMO前的特性进行了调整，包括ECMO前的血管骤停。ECMO导尿部位的选择由内科大夫自行决定，致使颈部动脉-股静脉结构的比列很高，这或许不能反映其他中心的临床实践。NSE不是脑特异性的，也存在于其他类别的细胞中，即红细胞和转氨酶。为此，在静脉动脉ECMO病人中常常出现的溶血或许造成血浆NSE含量略有下降，但是是在没有血管元外伤的状况下。另一个限制是对我们的病人欠缺系统的脑成像研究。

至于大多数其他预后工具，我们的研究阐明，仅使用NSE含量并不能完全预测不良的血管系统预后，由于大多数血浆生物标识物具备不完全的敏感性和特异性。初期血浆NSE检测可以包括在多频域无创血管检测方案中，其中也包括了其他预测预后工具，如临床检测、脑电图或脑成像。这些多方式评估预测静脉-动脉ECMO病患预后的能力，值得逐步研究。

推论：

在静脉动脉ECMO下的成年病患中，第3天血浆NSE含量与病人短期死亡率和不良功能预后独立相关。这种发觉还要在逐步多中心研究中进行验证。

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