奥司他韦作用靶点：神经酶的活性中心是什么？

发展

奥司他韦是一类神经丙氨酸类似物，这种抗生素最早出现的是葛兰素·史克公司开发的扎那米韦。因为扎那米韦的数学物理性质不利于生物体吸收，因此该抗生素生物借助度低，给药途径单一，病人迎合性较差。奥司他韦是在扎那米韦的基础上，按照神经谷氨酸酶天然底物的分子结构，以及神经氨酸酶催化中心的空间结构进行合理抗生素设计所获得的，是继HIV整合酶抑制剂然后应用合理抗生素设计手段成功获得的另一个抗生素。

奥司他韦于1996年首次合成，1998年2月26日获得英国专利，1999年10月首次在美国推出，此后步入美国、欧盟和日本市场，2002年获批在中国推出。

2005年12月，牛津学院的研究结果显示禽麻疹病毒开始对特敏福形成抗药性。12月22日，罗氏药厂呼吁降低特敏福的剂量对抗禽鼠疫。

作用机理

奥司他韦作用的靶向是分布于麻疹病毒表面的神经谷氨酸酶。神经谷氨酸酶在病毒的生活周期中饰演了重要的角色，鼠疫病毒在寄主细胞内复制抒发和组装以后，会以发芽的方式突出寄主细胞，但与寄主细胞以凝血酶-唾液酸相联接，神经谷氨酸酶以唾液酸为作用底物，可催化唾液酸酯化，解除成熟病毒颗粒与寄主细胞之间的联系达菲奥司他韦胶囊药说明书，使之可以自由联通侵袭其他健康的寄主细胞。抑制神经谷氨酸酶的活性可以制止病毒颗粒的释放，切断病毒的扩散链，因此神经谷氨酸酶可以成为医治流行性鼻炎的一个抗生素靶向。

人们很早就早已通过X-射线衍射的方法获得了神经谷氨酸酶的三维结构，而且获得了神经谷氨酸酶活性中心的相关信息。研究显示，神经谷氨酸酶的活性中心是一个由高度保守的11个多肽序列构成的口袋，活性口袋的入口处分布一个疏水区和一个正电荷集中区，口袋的顶部是一个负电荷集中的节理。这些活性口袋的结构可以挺好地结合其天然底物唾液酸。

设计者以一个体积较大的甲基替代了唾液酸中的甘油，借助这一结构与活性口袋中的疏水区相结合；3位的甲基替代了唾液酸中的羰基，借此与活性口袋顶部的负电中心结合；1位的乙酸是与活性口袋口部的正电中心结合的结构，在奥司他韦的设计中用丙酮将游离的乙酸封闭，这些结构本身对靶酶没有抑制活性，并且因为封闭了极性的乙酸末端，可以提高抗生素分子的吸收，获得较好的药代动力学性质，在体内经催化酯化后，游离的乙酸重新释放，显示相应的抑制活性，这些设计在抗生素物理中称作前趋药。

适应症

奥司他韦特异性抑制神经谷氨酸酶，对由H5N1、H9N2等亚型鼠疫病毒造成的流行性鼻炎有医治和防治的作用。

用法药量

按照罗氏公司网站公布的信息，在起病后24小时内服食奥司他韦的病人，病史会缩短30%-40%达菲奥司他韦胶囊药说明书，病况会减少25%，作为防治服药，奥司他韦对麻疹病毒曝露者的保护率在80%-90%之间。

如今上市的奥斯他韦有两种制剂，一种是软膏，一种是口服悬浊液。软膏的尺寸是75mg，悬浊液溶剂是水，尺寸是12mg/mL。

生产商推荐的使用剂量，用于鼠疫医治，从病症开始的三天起，成人和中学生（13岁以上）每韩服用两次，每次75mg，连续是用5天。一岁以下的小孩还没有推荐使用的剂量。对于鼠疫防治，成人和中学生（13岁以上）的推荐剂量为75微克，每日1次。有数据表明连用抗生素6周安全有效。用药期间仍然具有防治作用。

不良反应

在罗氏递交英国联邦乳品和药品管理局的申报材料手指出，奥司他韦主要的不良反应显示为消化道的不适，包括反胃、呕吐、腹泻、腹痛等，其次是呼吸系统的不良反应，包括支食道炎、咳嗽等，再者还有中枢神经系统的不良反应，如头晕、头痛、失眠、疲劳等。

在2004年1月，FDA还发出对于奥司他韦的消费警讯，宣称因为1岁以内幼儿血脑屏障发育不完全，奥司他韦应用于幼儿可能引起脑内抗生素含量偏高，产生潜在的安全问题。

2005年有台湾媒体报导美国中学生服食奥斯他韦后自缢并有精神异常反应，随后英国先后报导数十例这种不良反应，随后世界各地媒体纷纷转载报导，导致公众关注。2005年11月FDA就这一反应做出报告，觉得没有证据证明奥斯他韦可以造成精神异常，台湾的不良反应病例系大众媒体报导后经心理暗示作用导致的群体性臆症。

参数

因为产生前药，奥司他韦有较好的药代动力学性质，在口服30分钟后被吸收，有75%以氯化盐的方式步入循环，而未成盐的只有5%步入循环。2～3小时后血药含量达峰，其在体内可以定向分布至脑部、支食道、鼻窦、中耳等部位。奥司他韦在体内经肾以乙酸原药的方式排尿，消除半衰期6-10小时。

知识产权

罗氏药业公司是奥司他韦的专利持有人，其生产的奥司他韦乙酸盐乳膏达菲是目前惟一的奥司他韦剂型。而罗氏公司也不时由于这个著名抗生素而惹火上身。罗氏药业公司在他的经营史上还以前由于控制维生素原料市场而遭到法国经济共同体的高额罚金。对于南亚的禽鼠疫疫情，该公司在疫情发展早期也没有采取举措加强南亚地区的药品供给量，受到南亚和泰国一些政府的埋怨。

抗生素风波

诽谤风波

2003年初，华北地区爆发由冠状病毒造成的SARS疫情，北京罗氏公司向公众发布信息宣称：引起SARS的诱因是禽鼠疫病毒，罗氏公司生产的达菲是目前已知惟一对禽鼠疫有医治作用的抗生素。因而引起了北京等地疯抢达菲的热潮，并扩大到华北。经《南方都市报》记者的调查，发觉当时罗氏仍未进行对奥司他韦抑制禽鼠疫活性的临床实验，北方都市报在作出报导的同时，还将相关信息举报广州省公安厅。因为当时中国政府对SARS疫情信息严格控制，惟恐造成社会动乱，罗氏编造虚假信息的行为早已引起广州市场上对达菲的疯抢，故而导致公安部门的注意，在北方都市报举报后，四川省公安厅遂对罗氏展开调查。这一风波后来被媒体评为2003年中国房企十大公关危机。

专利之争

在2005年10月间全球出现禽鼠疫流行的征兆后，全球对达菲的消费量显著上升。罗氏此间仍然严密控制达菲的生产，甚至保密达菲生产线的地址，并严禁记者专访，禽鼠疫恐慌袭来后罗氏则宣布限制销售达菲，以保证一旦麻疹爆发，才能有足够的货源供应病人，此举受到一些团体的反对。也有团体强调罗氏应该舍弃奥司他韦的专利垄断，扩大全球生产此类抗生素的能力，便于应对可能的禽鼠疫的流行。而在欧洲，美国、台湾有企业和研究机构先后宣布合成奥司他韦成功，并宣布一旦禽鼠疫疫情失控，将自行生产奥司他韦剂型。在各方压力下，罗氏药业宣布部份放开专利垄断，容许授权鞋厂生产奥司他韦。

2005年11月，香港地区政府卫生署与罗氏药厂协商向日本厂商开放奥司他韦生产权，在数次协商遭拒以后，卫生署向主管专利的经济部智慧财产局申请根据香港地区《专利法》第76条规定强制授权。在2005年11月25日，智慧财产局同意卫生署的申请，这是世界上第一例对于克鼠疫抗生素的强制授权命令。

2005年12月，罗氏向下海药业集团开放生产权。2006年3月16日，罗氏即将授权北京市东阳光实业发展有限公司（东阳光）在中国生产奥司他韦，商品名为军科奥韦。

八角谣言

2005年10月禽鼠疫恐慌风靡全球，达菲因其对禽鼠疫的效果而成为名星抗生素，一些中国媒体遂作出报导，宣称达菲系提炼自草药八角的化合物经过精练而成，因为中国的八角供不应求，达菲产能受限。这种说法的留传引起台湾和香港的一些民众疯抢八角，以应对可能到来的禽鼠疫。但事实上，奥司他韦并非八角提取物，只是其合成路线系由动物一次代谢产物莽草酸起始，莽草酸亦非八角独有的成份，作为动物一次代谢产物，它几乎存在于所有高等植物体内，而且是多糖、生物碱等常见动物次生代谢产物生物合成的起始物。因为草药供给不足而影响奥司他韦产能的说法是媒体炒作的结果。