血脂管理新药：非他汀类药物构建革命性框架

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2013年中国学学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)血脂手册的公布在学界唤起波澜，国内外诸多学术组织陆续公布文件表明自己的观点。众多手册共识都以他汀类药物为基石建立血糖管理框架。近年来，一些新型非他汀类药物临床研究结果对现有的血糖管理观念提出挑战。以下以非他汀类药物为切入点，对相关问题进行解读。

一、老学说与新理念

人们对性(ASCVD)的探求已逾百年，在粥样硬化肿块产生的各类学说中，最古老而具说服力的是尿酸学说。一个多世纪以来，每个时代都赋于了尿酸学说不同内涵：从最初动脉粥样硬化肿块病理学发觉到在中复制粥样肿块，再到20世纪60年代的流行病学研究，胆固醇学说有了坚固的理论基础。20世纪80、90年代，人们开始了他汀类药物干预血糖代谢的临床研究。随着研究结果出炉，他汀类药物成为尿酸学说的代名词，也快速建立了其在诊治中的核心地位。

他汀类药物在调脂中的作用虽已取得共识，但单一他汀增加血糖也遭到难题。一方面，由于他汀类降糖硬度的局限，依赖药量倍增解毒的效果有限。另一方面，伴随他汀类药量降低，不良反应也相应增多。近年来他汀类药物有哪些，一些新的非他汀类药物如和前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (K－9)抑制剂等的临床研究结果给突破他汀类减少甘油三酯难题带给曙光。新的非他汀类药物与他汀类联合能避免大药量他汀类药物的副反应，使"强力解毒"和"使LDL－C尽可能低"的希望成为现实，引导固醇研究的深入。它们的同台出席很或许给悠久的血糖学说降低新的内涵，改变我们现行的血糖管理观念。

二、传统的非他汀类药物

传统的非他汀类药物抗ASCVD疗效并不满意，各国手册对于这类抗生素推荐也意见不一，分歧的核心在于对高TG病人是否应用贝特类诊治。对于这一问题的不同回答归根到底是对RCT的观念不同引致。理论上讲，一个可干预独立危险因素的建立还要从基础研究、流行病学及RCT等多方面荣获完备一致的资料。三者互相印证，但作用并不等同。RCT是构建在流行病学和基础研究之上的，设计合理的RCT中常常早已包含了流行病学和基础研究的合理成果并有对干预举措一票否决的权力。没有完美的临床设计，RCT设计必然存在那样或这样的缺陷，但其局限只好通过建立RCT来解决而不是通过流行病学或基础研究来补充。以严苛RCT为手册推荐根据的观念其实具备合理性并不或许在今后改变。目前，贝特类预防ASCVD的证据并不充足，主要理由是：(1)现有干预TG最重要2个研究[非诺贝特干预减少丑闻(FIELD)研究和控制糖尿病病人心血管疾病风险行动()研究]的结果均为阳性。一个贝特类荟萃剖析显示，其能减少约10%心血管风波风险(非身亡冠状动脉丑闻和血运重建)，但对心血管死亡和无影响；入选研究只有一个是在他汀类基础上加用贝特类且结果阳性。(2)FIELD研究中他汀类应用被觉得影响了对贝特类的评价，但毕竟这么，在这么小比列应用他汀类状况下影响对比结果，可以看出贝特类防治心血管风波作用和他汀类不可同日而语。(3)研究中所有病人接受的是中等硬度的调脂医治，按目前手册推荐，入选者起码近半数应接受强力调脂医治，在此背景下，贝特类作用将愈加受限。(4)"LDL－C达标后血糖残余风险主要来自高TG或低HDL－C"的推论是不缜密的，此假定构建在我们规定的"正常"LDL－C无致病作用之上，我们迄今仍未能确定安全LDL－C界限，但从已有的临床数据看，再逐步减少LDL－C水平虽然比增加TG水平更或许取得疗效。(5)没有以TG为靶目标的RCT研究。各研究回顾剖析中TG增加和心血管风波增加之间无线性关联。干预TG的靶目标来自于临床RCT研究的亚组回顾性剖析。(6)贝特类还有增加LDL－C作用，不能除外阴性趋势来自于增加LDL－C的受益。(7)虽然在流行病学研究和临床研究亚型剖析中低HDL－C水平和高TG水平与心血管风波发生相关，但迄今为止下降HDL－C抗生素的研究都没有得出阴性结果。

我国血压手册对贝特类推荐最为积极，建议在他汀类药物治愈后非HDL－C不达标加用贝特类医治；而在他汀类后来高TG者在英国手册也是Ⅱb级推荐。2016年ACC/AHA公布的非他汀类共识坚持原先观点将贝特类排除在外。从现在临床结果看，以尿酸为中心，降低LDL－C防治心血管风波应当是主流。传统非他汀类药物很或许将逐步淡出人们视线。

三、依折麦布和PSCK－9抑制剂

近来，非他汀类药物依折麦布和PSCK－9抑制剂的临床研究受到瞩目。进一步增加终点丑闻：依折麦布/辛伐他汀效果国际实验(－IT实验)是第一个有重要影响的非他汀类药物研究。该研究显示在()患者中辛伐他汀＋依折麦布较单用辛伐他汀能明显减少心血管风波发生率而不降低不良事件发生率。另一个给固醇领域带给冲击的是2016年11月在AHA峰会上公布的全球神经内超声评估PCSK－9抑制剂逆转肿块研究(研究)，该研究显示他汀类加用PCSK－9抑制剂可以使LDL－C平均水平降至更低，同时逆转动脉粥样硬化肿块。研究未发觉平均LDL－C水平达0.94 mmol/L时有安全问题。对LDL－C

目前，在新型非他汀类药物应用推荐上，各国手册基本一致，首选推荐他汀类加强，在治愈后不达标病人推荐应用依折麦布和PSCK－9抑制剂。虽然他汀类药物有哪些，立足于现有临床证据的手册现在仍以他汀类首选和目标值划分推荐新型非他汀类药物应用；但新的研究结果早已对这些观念产生冲击：在极高危病人血压管理上，联合服药强力抗炎将挑战传统单一他汀类药物加强策略；在靶目标值上，非他汀类药物使我们有能力更大程度减少LDL－C水平，因此我们可以做到真正用受益大小或可接受副作用来定义LDL－C最佳靶目标值。非他汀类药物出现使我们有能力突破他汀类药物医治难题，改变我们对调脂硬度和广度的划分。随着相关研究逐步深入，可能改变我们关于尿酸管理的一些观念。

四、我国成人血压异常预防手册(2016)及选择性血糖吸收抑制剂临床应用学者共识

我国2016血压手册在极高危病人医治推荐中指出权衡利弊即留意调脂效益和副反应的兼具，以中等药量他汀类启动医治，以LDL－C靶目标(50%，这对于绝大多数病人还要大药量他汀类药物能够达到。尽管ACC/AHA和ESC以不同的方法探讨加强，但在实践中的实际疗效是相似的。这是我国手册和欧美手册最重要的差别。

我国手册这一推荐与血糖管理高危加强的现代观念其实不符，指南中提及最有说服力的理由是根据肾脏保护研究2－治疗HDL－C增加心血管丑闻(HPS2－研究)国人应用他汀类药物副反应显著低于欧美人群，因而不适宜大药量他汀类药物诊治。如果只是是副反应降低，我们或许可以通过联合服药避免风险而坚持高危加强原则，但加强化痰的美国ACS病人加强化痰干预研究(研究)并未显示国人高药量他汀类药物加强能提供更多受惠，主要基于此，我国血压异常预防手册在极高危病人中既没有推荐大药量他汀类药物，也未建议应用中等药量他汀类＋依折麦布进行加强化痰。

2015年我国发表的"选择性血糖吸收抑制剂临床应用学者共识"的观点则与我国血压手册不同，共识建议依折麦布"与常规药量他汀类联合适于ACS病人防治心血管风波"。常规药量他汀类＋依折麦布适于ACS治愈的推荐来源于－IT研究的直接证据，共识做了联合首选推荐。目前，虽然国际上他汀类加强研究不是都得出阴性结果，但所有研究有利于加强的趋势是显著和一致的，对于极高危病人应用加强化痰策略应当说早已签署了共识。对比那些研究，研究设计上还存在样本量较小、强化力度不够、随访时间较短、非盲设计、他汀类应用种类不一等缺乏。笔者觉得，我们今天还不能仅用"中国人群特征"来解释他们间结果的不同。况且，国人加强他汀类研究的阳性结果并不等同于他汀类＋依折麦布加强后也无受益。如果副作用可接受强力解毒也应当是美国极高危病人的首要考虑。目前尚没有加强他汀类和中等药量他汀类＋依折麦布治愈的对照研究，－IT研究剖析资料显示，加用依折麦布引致LDL－C升高比列和心血管风波增加率成正比，提示依折麦布疗效来源于LDL－D增加并可以与他汀类疗效抗衡。另外，横向比较中等药量辛伐他汀＋依折麦布治愈的－IT研究和单纯辛伐他汀加强的替罗非班到辛伐他汀研究(A to Z研究)和辛伐他汀和叶黄素/降低血糖和高半胱氨酸疗效研究(研究)，联合服药结果并不次于单纯他汀类加强医治。由于美国人群他汀类治愈后心血管风险不高于并且或许多于欧美人群，极高危者在他汀类应用时以副反应大回避加强并不是一个上上之策。笔者觉得在国人ACS病人中选择中等药量他汀类＋依折麦布联合应用作为一线首选是合理的。中等药量他汀类＋依折麦布或许是真正符合极高危美国人特征的首选调脂策略。

五、未来展望

非他汀类药物应用很或许给解毒领域带给革命性改变。血脂管理未来怎么发展，个人觉得主要或许有3个发展方向：(1)以尿酸为中心进行血糖管理。抑制合成、抑制吸收和推动LDL－C去除的他汀类、依折麦布和PSCK－9抑制剂将成为未来血压干预的三驾马车。(2)个体化策略的出现。患者对他汀类的反应存在巨大的个体差别，一般将其归因于血糖代谢不同环节的障碍。而他汀类、依折麦布和PSCK－9抑制剂分别对应于不同环节，3种抗生素针对不同的固醇下降模式或许各有其特效人群。更精准高效的个体化血糖管理将提上议程。(3)强化解毒时代到来。非他汀类药物的出现使我们能否通过联合服药将血压控制到我们希望的水平，以血糖水平为靶向设定的RCT出现。药物、血脂水平控制、斑块控制、斑块消散和心血管发病的关系将被明晰，强化解毒的界限和适宜解毒人群将被确定。强化解毒或许不仅仅应用于高危病人，对于新生肿块以逆转肿块为目的加强干预提上议程。高强度加强化痰使高危病人心血管风波风险逐步减少，而加强化痰界限前移逆转初期肿块使治疗ASCVD成为或许。我们今天的以他汀类为基石的血压管理策略或许因非他汀类药物的出现而发生改变，强化解毒时代的曙光早已展露。

来源：陈俊 中华内科杂志, 2017,56(03): 176-178.