口服小分子如何在自免疾病领域找到一片蓝海？

此前，国家药品监督管理局正式发布关于修订托法替布制剂说明书的公告。 安全性疑虑不仅围绕着辉瑞公司，还围绕着礼来公司和艾伯维公司的 JAK 抑制剂。 口服小分子如何在自身免疫性疾病领域找到蓝海...

口服制剂的突破

通过“炎症反应”，人体可以修复组织损伤，防止外来物质（抗原）入侵。 然而，事情必须逆转。 包括银屑病关节炎（PsA）在内的自身免疫性疾病的特征是局部或全身异常炎症免疫反应。 作为特征。

初始 CD4+ T 细胞接受抗原刺激后，分化为辅助 T 细胞 (TH/Th) 亚群，例如 TH1、TH2 和 TH17，以及调节性 T 细胞 (Treg) 亚群。 T 细胞亚群通过产生 IL-4 等细胞因子（在细胞之间传递“信息”），在自身免疫性疾病的发病机制中发挥重要作用。

正因为如此，自身免疫领域出现了许多价值数十亿美元的生物制剂，比如“独特”的TNF-α抑制剂； 苏金单抗靶向 IL-17A； 靶向 IL-23 P19 亚基 ； 优特克单抗靶向IL-12/IL-23p40亚基，涵盖特应性皮炎（AD）、银屑病关节炎（PsA）和强直性脊柱炎（AS）等适应症。

图 1. T 细胞分化亚群、细胞因子和自身免疫性疾病

自身免疫性疾病一直是仅次于癌症的主要领域。 由于中医辨证论治、国民经济水平、适应症数量等历史原因，修美乐®尚未适应当地环境，我国在用药方面一直处于脱节状态西医治疗的一些适应症。

2019年，多款生物药在中国上市。 在国内政策（医保）和企业（特别是外资企业）等多重因素影响下，经历了“认知→可及→可承受”的过程。 以婷®为代表的第二代生物制剂已支撑国内市场。

生物制剂（靶点：细​​胞外炎症因子簇）对于自身免疫性疾病教育的渗透和医患认知观念的改善发挥了重要作用。 然而，小分子药物（靶点：细​​胞内促炎物质）可以介导多种细胞因子的下游信号传导，也具有优势。

然而，医保目录中“齐聚”的新一代生物制剂，让一脉相承的口服靶向药物在起效/持续时间、缓解深度、安全性等方面陷入两难境地。

并继续推进下沉工作——“千县无银”工程。 在一项真实世界研究中，使用 ® 治疗 16 周后，82.6% 和 57.3% 的中重度银屑病患者分别达到 PASI 90 和 PASI 100（即皮肤病变完全清除）。

图2.自身免疫性疾病流行病学趋势及市场规模

JAK-STAT通路，非选择性JAK抑制剂托法替布IV期临床*（上市后研究）的安全性数据“煽”起了飓风。 美国FDA决定将黑框警告扩大到其他JAK抑制剂，尽管这两种药物与托法替布所表现出的不良反应没有直接关系。

无独有偶，今年4月，国家药监局正式发布关于修订托法替布制剂说明书的公告。

*ORAL 研究发现，在基线合并症相似的患者中，与 TNF 抑制剂相比，托法替布与更高的癌症、静脉血栓栓塞和主要不良心血管事件风险相关。

自身免疫性疾病的耐药/复发是一个永恒且常见的临床痛点，但没有药物愿意只作为后线治疗。 随着在美国的上市和目标验证的成功，JAK家族成员TYK2吸引了新一波的关注。

TYK2逃离“坐在一起”

在 JAK-STAT 通路中（图 3），细胞因子 ( ) 与跨膜受体 ( ) 结合，并且细胞内 JAK 激酶 (JAK) 被募集到彼此靠近的位置。 相互结合形成二聚体后，实现下游信号转导。

目前认为JAK1可以与JAK2、JAK3和TYK2结合； JAK2可与JAK2、JAK1、TYK2配对； TYK2只能与JAK1和JAK2配对生物制剂治什么病，JAK3只能与JAK1配对。

图3. JAK-STAT通路的转导过程

未能选择性抑制“疾病相关信号通路”将不可避免地影响细胞因子的整体表达。 因此，抑制JAK-STAT通路可以减轻炎症，但“全面攻击”很可能会抑制正常且必要的信号传导。

图4中提到的“变构位点”对于肿瘤学领域来说并不陌生，比如艾伯维“回归”的SHP2抑制剂，但在自身免疫领域仍然是一个新术语。 “变构位点”使靶蛋白相对“不同”，不仅阻断了下游通路的活性，还降低了脱毒作用。

图 4. 变构位点与竞争性抑制剂

与乌帕替尼等JAK抑制剂（竞争性占据“ATP结合位点”）不同，它在TYK2上寻找变构结合位点（JH2结构域），并避开了与其他JAK非常相似的激酶结构域（JH1）。 ）。

（）未引起以往JAKi相关生化指标（血液学、血脂等）变化，免除JAK抑制剂黑框警告。

与生存有限的恶性肿瘤相比，自身免疫性疾病的安全耐受性非常低。 与安慰剂相当的严重/中度至轻度不良事件（AE/SAE）和停药率给该药带来无限活力； 两项国际三期试验（PSO-1和PSO-2）直接确立了其在银屑病中的应用。 口头优势*。

*第 16 周时，达到 PASI 75（银屑病面积和严重程度指数改善至少 75%）的患者比例分别为 58.7% 和 53.6%，而阿普斯特组为 35.1% 和 40.2%

商业化转型的靶点自然不乏，正在研发的TYK2抑制剂大致可分为两类：1）追随BMS的脚步，开发“BIC”TYK2变构抑制剂； 2）效仿辉瑞，开发TYK2/JAK1竞争性抑制剂。

谁是“最优解”？

武田制药收购的TAK-279是在薛定谔的计算软件和人工智能技术的帮助下开发的TYK2变构抑制剂。 目前正在开发与（）相同的适应症，用于患有中度至重度斑块状银屑病的成年患者。

机制已初步验证（TYK2主要介导I型IFN、IL-12和IL-23这3条通路，在银屑病的发生发展中发挥重要作用，尤其是TH17/IL-23轴），具有高度选择性目标。 为了TYK2的安全。

氘代药物并不是完全创新的结构。 他们对“JAK1结构”有自己的理解，有更大的变构空间。

虽然TYK2的选择性是JAK1和JAK3的100倍以上，但它仍然抑制JAK1 JH2，并且TAK-279在TYK2-JH2和JAK1-JH2之间形成更好的选择性。

图 5. TAK-279 对 TYK2 具有更好的选择性

最新披露的是，TAK-279已获得针对银屑病（）的阳性数据。 这项随机、安慰剂对照、随机（1:1:1:1:1）IIb期研究的临床方案设计与（）的II期IM011-011研究非常相似。

图 6. 测试计划比较

TAK-279用于治疗适合光疗和全身治疗的稳定中重度斑块状银屑病。 疗效终点是 12 周时的 PASI 指数。 横断面比较中，TAK-279的疗效数据差异并不大，依从性稍高（IM011-011研究，≥3mg BID组中PASI 75为66.7%~75%，而PASI 90 约为 44%）。

相比之下，30 mg 剂量组（每天一次，QD）在 PASI 100 上有更好的数据（32.7% vs 25%）。

图 7. TAK-279 的疗效数据和患者基线条件

然而，这项在美国和加拿大（生物制剂较为常见）进行的II期研究中，接受生物制剂治疗的患者比例约为15%至17%，严重低于IM011-011研究； 随着生物制剂临床应用的进展，一般来说，以前接受过生物制剂治疗的人更有可能代表症状更严重且更难以治疗的人。

也许这项研究恰逢全球新冠肺炎 (COVID-19) 大流行，需要定期注射的生物制剂的供应进一步减少。 对JAK1的选择性可以转化为明显的临床优势（避免需要IL-6、IL-22等保护性细胞因子）。 抑制），需要通过 III 期研究进一步证伪。

另一个来自，虽然JAK1抑制剂的选择性稍差（数字越大越好），但预计2024年公布治疗克罗恩病的II期顶线数据。这个关键节点是非常有前途。 。

毕竟，要评估一种药物的价值，你必须将其与SOC（标准治疗方案）和其他竞争产品进行比较。 它在 II-UC 研究中失败，其他针对炎症性肠病 (IBD) 的 II 期研究仍在进行中。 ，未来可期。

另一个想法是效仿辉瑞的领先地位，开发TYK2/JAK1竞争性抑制剂。

严格来说，这两类创意基本上不构成竞争，因为它们讲述的“故事”不同。 TYK2/JAK1竞争性抑制剂的靶点应该是已经批准的JAK抑制剂，重点是提高疗效。

对于类风湿性关节炎（RA）等热门适应症，某种意义上来说生物制剂治什么病，TYK2/JAK1竞争性抑制剂的三期开发成本可能会更高。 根据JAK抑制剂的退化程度，到了III期阶段，为了证明“1+1>2”，不做“正面交锋”似乎不太合适。

或者像高光药业研发的TYK2/JAK1双抑制剂BHV-8000，具有高选择性和脑穿透性，专注于神经退行性和神经炎症性疾病。

受到偏头痛业务青睐的辉瑞选择以“1000万美元现金预付和1000万美元公司股权，以及总计9.5亿美元的里程碑费用”获得该药除中国以外的全球独家许可”，使得BHV-8000的后续发展更加值得期待。

参考：

1. 等人。 A on the Use JAK in : 和 [J]. 其()。 2023 年 3 月；13(3):729-749。

2.. 在皮肤中：和[J]. 自然修订药物。 2023 年 7 月 13 日。

3.

4.JS 等。 安·瑞姆 (Ann Rheum) 2020;79(10):1310-1319

5.

6. DOI：10.1016/S0140-6736(23)00457-9

7. 金·帕普等人。 2期2期试验[J]． N 英格兰医学杂志。 2018 年 10 月 4 日；379(14):1313-1321。