郑潇寒：全血细胞减少和骨髓有核细胞增生减低的疾病

王珏|郑州市人民诊所

郑潇寒|天津骨科诊所

前言

说到全血细胞降低的病症，你们首先想到的常常是再生障碍性肾炎。再生障碍性胃炎（，AA）是一组以骨髓有核细胞炎症减少和外周两系或三系（全血）血细胞降低为特点的骨髓衰竭性疾患，属于骨髓造血衰竭（,BMF）综合征的一种。

其年发病率在我国为0.74/10万人口，可发生于各年纪组，男、女发病率无显著差别。国外的一些研究显示，AA确实是青壮年全血细胞降低最常见的病症之一。

不过，你有没有想过：外周血全血细胞降低和骨髓有核细胞炎症减少的疾患，一定是AA吗？

案例经过

病程简介：男性，12岁，口唇，脸色惨白1周，进行性加重，易感头晕。患者近2月有阵发性腿疼，坐落双膝关节，父母未予特殊处理，近六月有疼痛，可自行减轻，食纳如常，近日无咳血，无自发性流血，双上肢可见针尖样常出血点，近一周时有呕吐，尿量可，尿色清澈，无头晕耳鸣。

查体：温度36.8°C，心跳95次/分，呼吸25次/分，神志清，精神软，脸色惨白，轻度肝炎貌，双上肢皮肤粘膜可见出血点和瘀点水肿。肠道肋下4.5cm，肾脏肋下3.5cm。

实验室检测

验血：WBC2.25×109/L，HB30g/L，RBC0.87×1012/L，PLT4×109/L，淋巴细胞比列82.2%，中性粒细胞12.0%，单核细胞5.8%。网织红细胞2.17%。

肝炎三项：铁蛋白348.70ng/ml（11-306.8）

实验：阳性

凝血功能检测：凝血酶原时间15.9（9-14.5s），凝血酶时间28.7（15.8-24.9s）

尿常规：正常

CD59：76.0（95-100）

肾脏功能检测：总尿酸23.3（5.1-17.1umol/L），直接尿酸9.4（0-6umol/L），总蛋白58.8（60-80g/L），肌酸激酶MB同工酶31.1（0-25U/L）

骨髓细胞学检测：

▲可见3个淋巴细胞，2个中幼红细胞（尚有浆间桥相连）

▲可见大红细胞和1个正在脱核的晚幼红细胞

▲非造血细胞岛

▲可见1个淋巴细胞和1个浆细胞

▲非造血细胞岛，可见肥大细胞

▲可见5个淋巴细胞，1个中幼红细胞

有核细胞炎症低下，分类成熟淋巴细胞比列增高，浆细胞，肥大细胞，非造血细胞岛易见，巨核细胞及血小板稀少。典型的再障骨髓象，再加上患者外周血三系减少，此时我们能简单地报告再障吗？

发报告之前，又查看了一下临床表现，发觉几处不符AA的地方。患者脾大，网织红细胞中度增高，而AA通常无脾囊肿，网织红多为减少，仔细浏览骨髓片，发觉有大红细胞，患者实验阳性排除了自身免疫性溶血，CD59减少，莫非是PNH?电话联系临床，建议PNH筛查。

骨髓报告如下：

骨髓病理：送检组织多为骨组织，造血组织稀少，请结合临床

PNH检查：检查到PNH克隆

先天性骨髓衰竭基因突变组套：未检查到致病基因突变

造血和淋巴系统病变基因突变组套：

检查到PIGA基因p.突变，PNH的发病机制正是PIGA基因的突变

最终确诊为：阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）

文献备考

PNH为阵发性睡眠性血红蛋白尿症，是一种获得性造血干细胞克隆性疾患。人群发病率约为1/，属于罕见病的范畴，发病高峰年纪为30-40岁。

临床上以溶血性胃炎、骨髓造血功能衰竭、血栓形成为特点表现。病人常有头晕，头痛，惨白，头晕等表现。发病机制为造血干细胞X染色体上的PIG-A基因发生突变，造成GPI锚连蛋白GPI-AP受累，细胞膜上起抑制补体激活功能的膜蛋白遗失，如CD55，CD59缺位，致使异常的血细胞更容易遭到补体功击单核细胞综合症，导致补体介导的慢性血管内溶血。

PNH与AA，MDS密切相关。约11.1%-28.8%的AA病人可演化为PNH，1/3的PNH病人可有AA临床表现。单纯PNH多呈慢性过程，极少数可呈急性起病，其预后与补体敏感的红细胞量，骨髓再生障碍程度及有无并发症相关。中数生存期约10年，也有病人病史历时20年，国外主要死因是流血和感染，美国是血栓产生。

PNH的临床表现取决于PIG-A突变克隆的大小单核细胞综合症，常表现为肝炎，血红蛋白尿，流血及血栓产生。肝炎常为轻度至中度，典型的血红蛋白尿呈鸡精色或热茶色，通常持续2-3天，可自行消散。

重者1-2周，甚至更长时间，也可碰巧发作或数月发作一次。血栓产生见于5%的PNH，据文献报导是美国主要死因。还可见黄疸及脾脏肿胀，平滑肌功能障碍。另外，因常年血管内溶血，病人皮肤会有含铁血黄素沉积，表现为皮肤呈暗红色。

【实验室检测】

1.溶血实验：

Ham实验、糖水实验、蛇毒因子溶血实验，尿潜血等。

2.流式细胞术

主要测量CD59和CD55，后者可能比前者更敏感。CD16、CD24或其他粒细胞表面的GPI锚连蛋白也可用于测量。

3.嗜水气单胞菌毒素变异体（FLAER）测量

近些年来研究表明，CD55、CD59联合嗜水气单胞菌毒素变异体（FLAER）测量在PNH确诊及鉴定确诊中有重要价值，FLAER具有更高的敏感性，更有利于较小PNH克隆的检出。

【诊断】

取自《阵发性睡眠性血红蛋白尿症确诊与医治中国专家共识》

PNH确诊条件：

(1)临床表现符合PNH。

临床表现分级：

肝炎分级：

极轻度：HGB≤30g/L；

轻度：HGB31～60g/L；

轻度：HGB61～90g/L；

重度：HGB>90g/L。

血红蛋白尿分级：

频发：≤2个月发作1次；

偶发：>2个月发作1次；

不发：观察2年无发作(观察不足2年未发为暂不发)。

(2)实验室检测：

1)Ham试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血(或尿含铁血黄素)等项试验中凡符合下列任何一种情况，即可确诊：

两项以上阴性；

1项阴性，但须具备下述条件：

a．两次以上阴性，或1次阴性，但操作正规、有阳性对照、结果可靠，即时重复仍阴性者。

b．有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿出现。

c．能除外其他溶血，非常是遗传性球状红细胞增多症、自身免疫性溶血性肾炎、葡萄糖-6-乙酸酯化酶(G6PD)缺少症所致的溶血和阵发性冷性血红蛋白尿症等。

2)流式细胞术测量发觉，外周血中CD55或CD59阳性中性粒细胞或红细胞>10％(5％一10％为可疑)。

临床表现符合，实验室检测具备1)项或2)项者皆可确诊，1)、2)两项可以互相旁证。

【鉴别确诊】

取自《罕见病诊治手册（2019年版）》

需与PNH进行鉴定确诊的疾患有再生障碍性肾炎、缺铁性肾炎、骨髓囊肿异常综合征等。

1.再生障碍性肾炎

PNH和AA均有好多病例出现全血细胞降低。三者的主要分辨点是AA的骨髓囊肿减少，而PNH的骨髓囊肿活跃（非常是红系）。更多内容见PNH-AA综合征部份。

2.贫血性肾炎

PNH因常年反复血红蛋白尿而失铁，可伴有贫血现象，但与贫血性肾炎不同的是，补血后不能使冠心病得到彻底地纠正。

3.营养性巨幼细胞肝炎

因溶血使得骨髓代偿性过度囊肿，福施福相对不足，导致巨幼细胞肝炎，但补充福施福后并不能彻底纠正本病所致肝炎。

4.骨髓囊肿异常综合征（MDS）

某些PNH病人骨髓象可见到血细胞发育异常，甚至原始粒细胞中度增高或在外周血中见到少量原始粒细胞。但PNH的病态造血或原始细胞增多现象系一过性。极某些病人可完全变为MDS。另一方面，一些MDS病人也可具有类似PNH的异常血细胞，但极少发生典型的血红蛋白尿或PNH的表现，MDS如出现PNH克隆可能提示预后良好。

PNH-AA综合征：约有30%的PNH可与AA互相转化，绝大部份为AA过程中或病愈后经过一段时间转化为PNH，能够转化取决于仅存的正常造血细胞的多少和PNH能够取得生长或生存优势。约5%PNH可转化为AA，另有部份病人可同时具有PNH和AA的特征。

PNH-AA综合征可分为以下四种情况

(1)AA-PNH：

指原有肯定的AA(或无法确诊的PNH初期表现)，转化为确定的PNH，AA的表现已不显著。

(2)PNH-AA：

指原有肯定的PNH(而非下列的第4类)，转为明晰的AA，PNH的表现已不显著。

(3)PNH伴有AA特点：

指临床及实验室检测所见均说明病况仍以PNH为主，但伴有1个或1个以上部位骨髓囊肿低下、有核细胞降低、网织红细胞不增高等AA表现者。

(4)AA伴有PNH特点：

指临床及实验室检测所见均说明病况仍以AA为主，但具有PNH的实验室确诊结果阴性者。

医治上因为PNH病史多变，可依照不同病史采取不同医治手段。糖皮质激素、补体抑制剂诊治及输血是常用医治手段。造血干细胞移植是目前惟一可以医治该病的方式，但对于有严重并发症及伴随病症的PNH病人，移植会带来更高的风险，应谨慎评估后决定。非清髓性预处理方案可改善生存期。

心得感受

全血细胞降低的疾患远不止再生障碍性胃炎（AA）一种。本例中的PNH、骨髓囊肿异常综合征（ome,MDS）、急性早幼粒细胞癌症（APL或AML-M3）、毛细胞癌症（HCL）、多发性骨髓瘤（MM）、原发性骨髓纤维化（PMF）、严重营养性胃炎（如巨幼细胞性肾炎）、恶性脑瘤骨髓浸润等，也可出现全血细胞降低。

对于检验工作者，尤其是细胞形态学工作者来说，决不能只晓得AA；把握可出现全血细胞降低癌症的临床表现、实验室检测、诊断及鉴定确诊非常重要，否则就有可能误诊，延误病人的诊治。这对形态学工作者提出了很高的要求，只有不断学习和积累，能够防止发出书到用时方恨少的感慨!

【参考文献】

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[9]国家卫生健康委.罕见病诊治手册（2019年版），链接：

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