单核细胞综合症 CRS是什么？CAR-T是如何引起的？

CAR-T细胞医治呈现明显效果的同时，也伴随着多种不良反应的形成，包括细胞因子释放综合征（CRS，也被称为细胞因子风暴）、神经系统毒性、肿瘤溶化综合征、血细胞降低、感染，低免疫球蛋白血症及肝炎病毒激活等。CRS是CAR-T细胞医治中发生最频繁且病症突出的急性毒性反应。在临床试验中，使用CD19CAR-T细胞医治B细胞急性淋巴细胞癌症（B-ALL）和非霍奇金B细胞淋巴瘤病人，90%以上病人出现了CRS。

这么CRS是哪些？CAR-T又是怎样造成的？我们又该怎么应对这些不良反应呢？本文将带你一探究竟。

CRS是哪些？

CRS是一种四肢性增生反应，可由多种诱因诱发，比如感染和个别抗生素，导致汗液中多种细胞因子迅速大量形成，以高烧、肌肉痛、精神不振等为主要表现，重者可表现为血管漏水、低血糖、低氧血症、凝血障碍、多脏器毒性，甚至殃及生命。CRS分级如表1所示[1]。

表1：CRS分级系统

CAR-T怎么造成CRS？

CAR-T回输到体内后能达到100~100000倍的扩增，CAR-T细胞辨识靶细胞造成T细胞大量活化、增殖单核细胞综合症，杀伤靶细胞而且释放大量细胞因子，包括IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、sIL-2Rα、sIL-6R、、IFN-γ和GM-CSF等。所释放的细胞因子进一步活化免疫细胞（如T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞等）或则非免疫细胞（如内皮细胞等），造成这种细胞释放更多细胞因子，产生正反馈效应，进一步放大体内的细胞因子水平和发炎水平，导致四肢增生反应以及组织脏器的严重损伤，如图1、2所示[2]。细胞因子风暴是CAR-T细胞医治中发生频繁且病症突出的急性毒性反应之一。

图1：CRS的诱导因子

注：Ang-2：2，促血管生成素2；DC：树突细胞；MHC-I：主要组织相容性复合体I；NKcell：自然杀伤细胞；PD-(L)1：程序性细胞死亡蛋白(官能团)1；TCR：T细胞受体；vWF：血管性血友病症子。

图2：CRS的临床表现

CAR-T细胞活化引起CRS的机制目前仍不清楚。一项靶点CD19CAR-T细胞医治CD19阴性B细胞恶性脑瘤病人后导致CRS的研究发觉[3]，在133名接受诊治的成年病人中，70％的病人发生了CRS。其中62.5％病人发生1至3级CRS（1级单核细胞综合症，26％;2级，32％;3级4.5％），3.8％的4级和3.8％的5级CRS。在严重CRS病人中发觉内皮激活的细胞因子（IL-6和IFN-γ）和生物标志物（vWF和Ang-2）降低，证明严重CRS的特点是内皮细胞激活。

我们该怎么应对CAR-T造成的CRS？

在初期CAR-T研究中，CRS常常以IL-6的显著下降为特点，研究者们开始探求阻断IL-6医治CRS的策略，主要是托珠单抗（）。IL-6R阻断剂托珠单抗于2017年8月被FDA批准为CRS的标准医治方案。在一项研究中发觉[4]，约70%病人在14天内1~2剂托珠单抗诊治后24小时内发热和低血糖病症减缓。目前还没有托珠单抗医治CRS中造成抗生素副反应的报导，而且托珠单抗并不能穿过血脑屏障。

在靶点CD33CAR-T医治一例恶变难治性急性髓系癌症病人的临床试验中，TNF-α阻断剂英夫利西单抗（）被用于医治CRS，病人发热12小时内减轻，细胞因子水平在2天内显著增长[5]。GM-CSF、IL-1阻断剂也在进行中，在植物实验中显示出良好的医治疗效。

在对于IL-6受体拮抗剂无效的CRS，主要用糖皮质激素进行临床诊治，但对激素的具体用法及药量目前还有争议，高剂量的糖皮质激素还可能影响CAR-T细胞在体内的活性[1]。

因为CRS主要是由CAR-T细胞的过度活化且缺少有效控制造成的，因而调控CAR-T细胞变得尤为重要。随着临床研究的不断深入，更多研究者们在不同方面对CAR-T细胞结果进行优化改建，来降低CRS的发生。

在一项实验中，研究者们借助改良后的CAR-T细胞——CD19-BBz(86)CART细胞进行植物实验。大鼠实验结果表明，它能有效杀害病变细胞，但是不带来严重的免疫副作用。以后，研究者们申请了一项临床试验（项目编号：），在B细胞淋巴瘤病人头上研究改良后的CAR-T细胞能够带来更为安全的医治疗效。

在接受诊治的25例病人中，没有发生小于1级的CRS。如图2所示，在接受CD19-BBz(86)CART细胞输注医治的病人中，没有检查到血浆细胞因子水平明显下降，包括这些达到完全减轻的病人。CD19-BBz(86)CAR-T细胞在体内持续增殖并分化为记忆细胞。因而，使用新型CD19-BBz(86)CAR-T细胞诊治可以形成有效和持久的抗淋巴瘤反应[6]。

随着CAR-T细胞在癌症免疫诊治中的快速发展，发生CRS的机率也会不断增多，这对CAR-T细胞的优化和CRS的研究提出了更高的要求。一方面，研究者们通过对CAR-T细胞的设计和制备工艺进行改建，设计愈发安全、有效的CAR-T细胞来降低CRS的发生。另一方面，CAR-T细胞造成CRS的机制研究尚不清楚，深入研究CRS发生机制，进而才能更好的进行相关控制抗生素研制，增加CRS对人体的害处。CRS最佳医治还须要更多研究，致使CAR-T细胞医治才能达到更好的医治疗效，为癌症病人带来医治的希望。END

图3：CD19-BBz(86)CAR-T细胞医治后病人体内血浆细胞因子水平无显著下降

参考文献

1.Lee,D.W.,etal.,intheandof.Blood,2014.124(2):p.188-95.

2.-,A.,etal.,.J,2018.6(1):p.56.

3.Hay,K.A.,etal.,andofafterCD19-T-cell.Blood,2017.130(21):p.2295-2306.

4.Le,R.Q.,etal.,FDA:forofTCell-orLife-.,2018.23(8):p.943-947.

5.Wang,Q.S.,etal.,ofCD33--Tcellsinonewithandacute.MolTher,2015.23(1):p.184-91.

6.Ying,Z.,etal.,Asafeandanti-CD19CARTcell.NatMed,2019.25(6):p.947-953.