肝病科杨永峰不明原因肝病患者的最终临床资料分析

原因不明的肝病是指无诱因的持续或反复的肝功能生化指标异常或肝脏影像学检查异常。 通过常规病史询问、体格检查和实验室检查无法确定病因。 有些患者因为无法及时确定原因而延误就诊。 治疗导致疾病继续进展。 随着人们对健康的日益重视和医疗技术的发展不明病因肝炎的特征，临床上此类患者日益增多。

一、“不明原因肝病”的主要原因

多种原因均可导致肝损伤。 常见的包括：①感染性原因，如潜伏性肝炎病毒感染、非嗜肝病毒、细菌、真菌、寄生虫等； ②非酒精性脂肪肝（NAFLD）； ③药物性肝损伤（DILI）； ④酒精性肝病（ALD）； ⑤自身免疫性肝病，包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）等； ⑥遗传性代谢性肝病，包括综合征、综合征、先天性胆道闭锁等遗传性发育异常，以及肝组织铜、铁、卟啉、氨基酸、尿素、糖、果糖、乳糖、脂类代谢异常等引起的肝病如蛋白质和脂质、胆红素和胆汁酸； ⑦胆汁淤积性肝病，包括肝外胆汁淤积和肝内胆汁淤积； ⑧血管性肝病，累及肝静脉、门静脉、肝动脉及其分支疾病； ⑨ 其他涉及肝脏的全身性疾病，如心血管疾病、内分泌疾病、血液系统疾病、结缔组织疾病等。

我们对2016年11月至2017年9月收治的277例不明原因肝病患者接受肝活检组织学检查的最终临床资料进行统计分析。 从病因来看，自身免疫性肝病、非酒精性肝病、脂肪性肝病和药物性肝损伤所占比例较大，与国内其他中心公布的病因相似（表1）。

表1 南京市第二医院不明原因肝病诊断结果

2.不明原因肝损伤的临床诊断思路

2.1 识别肝损伤类型

根据肝损伤的类型，进一步分析原因可能会有所帮助。 常见的肝损伤类型包括：①肝细胞性肝损伤：临床表现为血清ALT、AST升高。 严重者可出现肝细胞性黄疸、胆酶分离、凝血功能障碍等； ②胆汁淤积性肝损伤：以ALP、GGT升高为主，严重者可出现黄疸； ③胆红素代谢异常：肝脏生化指标显示胆红素升高，其他指标如ALT、AST、ALP、GGT无异常。 通常由先天性胆红素代谢异常引起； ④血管性肝病：门静脉、肝动脉或肝静脉的主干或分支受累，临床表现为肝组织缺血或充血和门脉高压； ⑤ 隐性肝病 原发性肝硬化：有些病例隐匿性肝损害在确诊前已发展到肝硬化阶段。

2.2 有的放矢，合理选择辅助检查，逐步缩小鉴别诊断范围

不要忽视常规检查，如血、尿、便常规、血液生化、免疫学检查、病原学检查、铜铁等肝脏代谢指标检查。 通过仔细分析常规检查结果，我们可以了解疾病进展的模式，并帮助识别肝损伤的类型。 在诊断思路上，应先考虑常见原因，再考虑罕见原因。 有些患者可以通过非侵入性手段进行诊断。 重视影像学检查，如超声、CT、MRI等检查，对于不明原因肝损伤的诊断至关重要。 它们可以检测肝脏发育异常、胆管病变、血管病变、肝硬化、门静脉高压、肝脏占位性病变、肝脏异常沉积等，不仅可以用于肝脏疾病的评估，还可以用于肝脏疾病的诊断。原因。 临床医生必须提高影像诊断的基本技能，能够熟练判读CT、MRI图像，而不是仅仅依赖放射科医生给出的诊断报告。 病理学与临床实践应紧密结合。 对于无创检查无法确定病因的肝脏疾病，只要没有禁忌症，就应该进行肝脏组织病理学检查。 但大多数肝损伤疾病的病理改变具有特征性而非特异性，可以是“一因多果”所致。 例如，该病的组织学改变包括肝组织基本正常、核原增多、脂肪肝、肝组织炎症等。 坏死、肝硬化等形式； 也可以是“多因一果”，如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝损伤等疾病可引起汇管区炎症、界面炎症、淋巴细胞和浆细胞浸润等引起的肝损伤。 对于非肿瘤性肝病，病理检查作为“金标准”的价值正在下降。 肝脏组织病理学诊断的路径是明确肝损伤的主要组织病理学特征和模式，缩小鉴别诊断范围，结合临床资料明确病因。 这个过程需要病理学和临床数据的完美结合。

大多数三级医院常规进行肝活检。 但由于缺乏专科病理医生等原因，大多数医院的病理科没有肝损伤病理亚专科。 同时，由于肝病专家对肝脏病理知识的缺乏以及临床医生与病理医生之间缺乏有效的沟通，肝组织的病理检查已成为诊断不明原因肝损伤的一大瓶颈。 临床医生掌握肝组织病理学的基础知识，不仅可以提高对疾病的认识，也有助于他们在临床病理学的多学科讨论中与病理医生进行更有效的沟通。 有条件的医院可以选派基本功扎实的临床医生进行肝脏组织病理学研究，临床医生和病理医生共同读片完成诊断。 科学解释致病基因检测结果。 许多遗传性代谢性肝病是由基因突变引起的，基因突变会导致相应蛋白质的结构或功能发生变化。 二代测序技术的临床应用为诊断提供了新的技术手段。 检测到的一些核苷酸突变是遗传多态性，而另一些则是真正的致病性突变，需要正确的解释。 目前大部分致病基因检测都是由基因公司完成。 收到报告后，你要自己分析。 通过检索已发表的文献，应用生物软件分析等手段，结合患者的临床表现，可以判断基因突变的临床意义。

三、几类疾病诊断过程中的常见问题

3.1 脂肪肝

脂肪肝是指肝细胞脂肪变性超过5%。 常见原因包括非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、药物性肝损伤等。此外，一些代谢性肝病也可引起脂肪肝。 由于肝活检的侵入性，目前脂肪肝的诊断多依靠CT、B超、瞬时弹性成像等非侵入性方法，而这些非侵入性诊断方法的敏感性较低。 国外超声与病理对比研究表明，B超诊断重度脂肪肝（脂肪变性≥70%）的敏感性为98.4%，但诊断中度（脂肪变性30%-60%）和轻度（脂肪变性5 %)-30%)，灵敏度分别仅为79.7%和62.2%。 脂肪肝表现为平扫 CT 值降低。 CT诊断脂肪肝的敏感性和特异性与超声相似。 瞬态弹性成像的受控衰减参数（CAP）基于超声衰减原理重新制定，可以测量和区分10%以上的脂肪变化。 最近发表的一项荟萃​​分析显示，其诊断脂肪肝的敏感性约为68.8%。 新出现的利用磁共振技术测量质子密度脂肪分数（fat，PDFF）来定量分析肝脏脂肪含量被认为是最准确的无创诊断方法，但尚未广泛应用于临床。

目前，临床上可用的非侵入性脂肪肝诊断方法敏感性较差，尤其是脂肪变性<30%的轻度脂肪肝，很容易被漏诊。 对于肥胖或代谢综合征患者出现不明原因的转氨酶升高，即使超声、CT等检查正常，也不能排除脂肪肝的可能。 必要时还需进行肝活检和病理检查进一步明确。 同时，对于体重正常、无代谢综合征的脂肪肝患者，应注意排除药物、酒精、代谢性肝病等引起的继发性脂肪肝。

3.2 自身免疫性肝炎

AIH是由针对肝细胞的自身免疫反应介导的肝实质炎症，其特征为血清自身抗体阳性、超免疫球蛋白（IgG）和/或丙种球蛋白血症以及肝脏组织学。 它以慢性肝炎为特征，临床表现多样。 一般表现为慢性、隐匿性起病，但也可表现为急性发作，甚至引起急性肝功能衰竭。 它是不明原因肝病的常见原因。 目前，AIH的诊断存在一些误区，主要有：①单纯根据自身抗体的阳性或阴性来诊断或排除AIH； ②忽视IgG在诊断和疗效评估中的价值； ③治疗自身抗体阴性和/或IgG正常的患者对非典型AIH认识不足； ④临床诊断与病理诊断脱节，难以发挥病理诊断的优势。

目前，缺乏诊断AIH的特异性临床指标。 国际AIH组推荐的综合评分和简化评分可作为辅助诊断工具。 对AIH诊断的正确认识应该是：①综合评分和简化评分是诊断AIH的重要工具。 诊断应根据临床表现、实验室资料、病理特征等综合分析。 ; ②组织病理学检查在AIH的诊断中具有不可替代的作用； ③免疫抑制不仅是AIH最关键的治疗方法，对免疫抑制治疗的反应也是正确诊断的重要标准。

3.3 药物性肝损伤

药源性肝损伤是由各种处方或非处方化学药品、生物制剂、中药（TCM）、天然药物（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢物甚至赋形剂引起的。 肝脏损害。 临床上诊断肝毒性较高的药物引起的肝损害并不困难，但对于肝损害不常见的药物，或保健品、膳食补充剂等引起的肝损害，患者往往认为与疾病无关，或者认为不是。 因而《医学》不会主动提供这方面的病史。 医生询问病史时需要注意这方面。 例如，一些农村常用首乌、土三七等作为补品，甚至在熬粥时也加入首乌。 这些药物可能会导致严重的肝损伤。 常用药物也会造成严重的肝损伤。 例如，阿莫西林/克拉维酸钾可引起胆管缺失综合征，临床表现为胆汁淤积性肝损伤。 询问病史时要仔细、全面，详细了解发病前和发病期间的药物、保健品、补品、化学药品等使用史，以确定其与肝损害的相关性。 肝组织病理检查的某些损伤模式有助于DILI的诊断。 对于不明原因肝损伤或对DILI诊断有疑问的患者，建议进行病理检查。

3.4 遗传性代谢性肝病

遗传性代谢性肝病是指因基因突变引起的肝脏发育异常或代谢紊乱。 常见的遗传方式有常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。 该疾病具有广泛的疾病谱。 铜、铁、卟啉、氨基酸、尿素、糖、果糖、乳糖、脂蛋白和脂质、胆红素、胆汁酸等代谢异常均可引起肝脏疾病。 一些临床症状和体征可以提示代谢性疾病，基因检测技术的进步也提供了更有价值的临床诊断方法。

关于遗传性代谢性肝病的诊断，需要注意的是：①遗传性代谢性肝病不仅仅见于儿童。 儿童期发生的遗传性代谢疾病可以持续到成年期。 还有一些疾病可能在成年后首次出现，如血色素沉着病、良性复发性家族性胆汁淤积症等； ②遗传性代谢病不一定有家族史。 此类疾病的发生是由遗传因素和环境因素引起的。 在一起工作时，即使具有相同遗传背景的个体也会有不同的症状，无论他们是否患病、患病的早晚、以及疾病的严重程度； ③常染色体隐性遗传病，携带致病突变的杂合子也可能发病，致病性较弱，杂合子致病突变发病年龄较晚，临床表现轻微且不典型。 高致病性、纯合性致病突变发病年龄较早，临床表现严重且典型。

3.5 血管性肝病

肝脏的供血占心输出量的20%，通过门静脉和肝动脉双重供血（门静脉供血60%～70%，肝动脉供血30%～40%），经肝回流静脉。 病变累及门静脉、肝动脉、肝静脉及其分支，可引起供血或引流区肝组织缺血、缺氧。 疾病的严重程度主要与病变的程度和部位有关。 常见疾病包括累及肝静脉系统的巴德综合征、肝窦阻塞综合征（SOS）、累及门静脉系统的门静脉血栓、特发性门静脉高压、累及肝动脉系统的动脉炎等。 由于肝脏的双重血供特点，门静脉或肝动脉单一分支阻塞引起的缺血相对较轻。 但如果供应某一区域的门静脉和肝动脉同时受阻不明病因肝炎的特征，就会引起相应区域的肝组织梗死。 胆管仅由肝动脉供血，因此肝动脉损伤常伴有胆管缺血损伤和胆汁淤积。 肝血管疾病除了肝组织缺血造成肝细胞损伤外，几乎都会有门脉高压，并会进展为肝硬化。 与其他疾病引起的肝硬化引起的门静脉高压不同，肝血管疾病的门静脉高压通常出现早于肝硬化。 详细了解患者病情的发展过程有助于鉴别诊断。

影像学检查是诊断肝血管疾病的重要手段。 可选检查包括超声、增强CT、增强MRI、侵入性血管造影等。近年来，随着影像技术的进步，可以进行门静脉、肝动脉、肝静脉等肝血管系统的软件二次成像，可部分替代侵入性血管造影。 此外，肝脏组织病理学检查对于寻找可能的病因、评估疾病的严重程度也发挥着不可替代的作用。

3.6 全身性疾病或其他全身性疾病

许多全身或其他系统疾病可在肝脏中累积，有时从肝脏开始，需要纳入鉴别诊断。 例如，心血管系统疾病可引起充血性肝损伤、肝静脉回流障碍； 血液系统疾病可引起肝含铁血黄素升高。 沉积、肝脾肿大； 自身免疫性疾病可引起肝功能异常； 甲状腺功能亢进可引起中毒性肝损伤，糖尿病可引起糖原肝损伤； 败血症和肠外营养可引起胆汁淤积等。

总之，不明原因肝病的诊断需要多学科协作，对肝病医生的知识水平提出了新的要求。 临床医生不仅要掌握肝病的基础和临床知识，还需要了解肝脏病理、肝胆系统影像、遗传学等各方面的知识。

本文摘自《实用肝病杂志》2018年第1期