《柳叶刀胃肠病和肝病学》：什么是超级抗原？

是什么原因导致全球20多个国家和地区300多例儿童不明原因急性肝炎？

最新研究表明，可能与新型冠状病毒引起的超抗原有关。

上述研究结果发表在国际权威学术期刊《柳叶刀胃肠病学和肝病学》（The&）上。 作者是伦敦帝国理工学院免疫学和炎症系以及美国加利福尼亚州洛杉矶西奈医学中心儿科、传染病和免疫学系教授 Moshe。

近期，英国、欧盟、美国、以色列和日本已报告至少348例不明原因的重症急性肝炎病例。 大多数儿童出现早期胃肠道症状，随后出现黄疸，在某些情况下出现急性肝功能衰竭。 令科学家们困惑的是，这些儿童身上并没有发现甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒。

目前的数字可能只是冰山一角，因为许多国家刚刚开始加强对儿童这种不明原因急性肝炎病例的监测。

什么是超抗原？

前述研究表明，儿童感染新冠病毒可导致体内形成病毒库。

具体来说，新冠病毒在儿童胃肠道中的持续存在，会导致肠上皮细胞中病毒蛋白的反复释放，从而引起免疫激活。 这种重复的免疫激活可能是由新冠病毒刺突蛋白中的超抗原基序介导的，该基序与葡萄球菌肠毒素B类似，可以触发广泛的非特异性T细胞激活。 这种超抗原介导的免疫细胞激活被认为是导致儿童多系统炎症综合征的机制（在 MIS-C 中）。

所谓超级抗原（super，SAg）是一类在极低浓度（≤10 -9 倍M）下就能激活大量T细胞克隆并产生强烈免疫反应的物质。 与普通抗原相比，超级抗原不需要常规的细胞内抗原呈递，也不受MHC限制。

儿童多系统炎症综合征最早于2020年4月开始引起广泛关注。当时，全球刚刚进入COVID-19大流行，许多国家都在报告一种与COVID-19高度相关的“儿童怪病”感染。 大多数患者出现发烧、皮疹、呕吐、颈部淋巴结肿大、嘴唇干裂和腹泻等症状，与川崎病相似，也称为川崎样病。

儿童多系统炎症综合征多发生在COVID-19感染后2-6周，发病年龄集中在3-10岁儿童。 儿童多系统炎症综合征的表现与川崎病不同，血清监测中 COVID-19 呈阳性的儿童病情更为严重。 儿童多系统炎症综合征可引起包括心脏、肺、肾、大脑、皮肤、眼睛、胃、肝脏等多个器官的炎症，严重时可导致儿童多器官功能衰竭而死亡。

此前也曾报道过儿童多系统炎症综合征中存在急性肝炎，但尚未对与其他病毒的合并感染进行过调查。 研究人员分析，近期出现的不明原因的儿童急性肝炎，可能是先感染了新型冠状病毒，然后肠道出现病毒库后，孩子才感染了腺病毒。

新型冠状病毒腺病毒（AdV）增强超抗原介导的重症急性肝炎病理示意图。

感染 COVID-19 后，随着时间的推移，病毒库可能会导致超抗原介导的免疫细胞反复激活，例如多系统炎症综合征 (MIS-C)。

表示，根据目前的情况，建议对急性肝炎儿童的粪便进行持续的COVID-19监测，并调查儿童中T细胞受体偏移和IFN上调，因为这可以提供COVID-19超抗原和腺病毒 41F 敏感宿主的机制。 如果发现 SARS-CoV-2 超抗原介导的免疫激活证据，应考虑对重症急性肝炎儿童进行免疫调节治疗。

单独的腺病毒不足以引起健康儿童的急性肝炎

英国是本次报告的不明原因儿童急性肝炎病例数最多的国家。

英国健康与安全局（UKHSA）的调查信息显示，所有儿童均接受了COVID-19核酸检测，但大多数儿童尚未接受COVID-19血清学检测。

值得注意的是，核酸检测只能确定儿童当时是否感染了COVID-19。 要了解儿童过去是否感染过 COVID-19，需要进行血清学检测。 这些孩子还接受了全血腺病毒检测。 然而，大多数儿童不接受肝活检。

在缺乏关键信息的情况下，英国卫生安全局提出了腺病毒是第一个病原体的假设。

这一假设受到了医生和病毒学家的广泛质疑。 疑点主要有两个：一是为什么英国孩子的肝活检中没有发现腺病毒包涵体； 第二，为什么孩子的腺病毒载量这么低，病毒样本不足以进行全基因组腺病毒检测。

对于目前英国披露的信息，瑞士日内瓦大学新发传染病中心负责人近日表示，在急性肝炎患儿的肝活检中未检测到腺病毒。 如果是腺病毒引起的，肝脏应该有腺病毒相关的病变。

伦敦玛丽女王大学的流行病学家也表示，英国尚未有儿童进行肝活检显示腺病毒包涵体的存在。 如果腺病毒引起急性肝炎的假设成立，这是一个基本要求。 所谓包涵体是指病毒感染宿主细胞后，在细胞内形成的光学显微镜下可见的小体。

加州大学欧文分校医生法里德博士表示，在健康儿童和成人中，腺病毒一般是一种自限性疾病，可引起呼吸道、胃肠道或结膜炎症。 但在免疫力正常的人群中从未见过严重到导致急性肝功能衰竭甚至死亡的病例。 这种情况发生在患有严重免疫缺陷的人身上，例如接受过器官移植和化疗的人。

质疑称，即使英国健康与安全局提出的血液样本中检测出腺病毒，也存在血液中病毒载量很低的问题。 在某些情况下，患者的腺病毒 DNA 仅存在于全血中，而不存在于血浆中。 “如果是由腺病毒引起的急性肝炎，那么在肝脏中复制的病毒应该随处可见：在血浆、血清和活检中，而不是只能在大多数儿童的全血中检测到。”

事实上，儿童的腺病毒Ct值相对较高，这意味着病毒载量相对较低。 这就是为什么只有部分儿童可以进行腺病毒基因片段检测，并发现是41型腺病毒。没有一个病例的病毒载量足够高，无法进行全基因组腺病毒检测。

这非常令人费解：通常引起肝炎的病毒大量存在于血液中。 当甲型、乙型、戊型肝炎病毒引起临床肝炎时，病毒载量很高：与丙型肝炎的情况相对不同，但在儿童中已排除丙型肝炎病毒的可能性。 其他具有肝嗜性的病毒，例如黄热病，也具有高病毒载量。 有临床表现但病毒载量低的病毒性肝炎并不存在。

“从我作为一名临床病毒学家的角度来看，有很多争论反对腺病毒作为急性肝炎的病因。这对治疗具有重要意义，”Why 博士说。 这意味着无论是使用抗病毒治疗还是免疫抑制治疗（如皮质醇），两种治疗方法都会对患者的临床结果产生截然不同的影响。

现有信息显示，此次高度怀疑的41型腺病毒，多引起胃肠炎，其主要组织趋向性是胃肠道，而非肝脏。

41型腺病毒的完整基因组没有显示任何异常，表示很难相信这种病毒能够突然完全改变向性，导致免疫功能正常的儿童出现严重肝病，这是以前从未观察到的。 的。

说在健康儿童中发现腺病毒并不罕见。 30%的健康儿童感染腺病毒后，病毒可以在他们的体内持续数月甚至数年。 高达 11% 的健康儿童的扁桃体和腺样体中始终检测到腺病毒。 现有信息显示，此次高度怀疑的41型腺病毒，多引起胃肠炎，其主要组织趋向性是胃肠道，而非肝脏。 认为目前不能排除儿童感染新型冠状病毒后出现急性肝炎的可能性。

“疑云”重重：多种致病原因“不对应”

“孩子都有共同的特征，比如黄疸、转氨酶指标升高等。” 据科技日报报道，同济医院儿科主任罗小平教授表示，遇到这种情况，医院会按照常规流程筛查病毒性肝炎、非嗜肝病毒感染、自身免疫性肝炎、代谢性肝病、药物引起的感染等，根据结果确定病因。

世界卫生组织对不明原因的急性肝炎病例进行调查后，排除了甲、乙、丙、丁、戊等肝炎病毒感染。那么到底是什么原因呢？

有学者推测，以T细胞为主的自身免疫性肝炎可能是接种新冠病毒mRNA疫苗引起的。 但进一步调查发现，大部分儿童并未接种过COVID-19 mRNA疫苗，排除了这种可能性。

通过分子生物学检测，发现部分患者的血清样本中存在人类腺病毒（HAdV）41型，目前已成为最大的“嫌疑人”。 但问题是，根据以往的经验，人类腺病毒的破坏力并没有那么大。

“人们对人类腺病毒进行了深入的研究，从分子结构到致病性，再到不同的组织取向和不同的毒性，都有了比较深入的了解。” 宁勤表示，人类腺病毒大多数侵入呼吸道，少数引起胃肠炎，胃肠炎、结膜炎和肝功能衰竭的情况很少见。

目前，业内认为，除了人腺病毒感染外，还有其他可能，例如尚未鉴定的新型嗜肝病毒、人腺病毒新变种、药物、毒素或环境暴露等因素。 ..也有分析人士认为，一旦发生感染，种植新冠病毒新的突变株也被认为是一种可能。

“尽管部分病例新冠病毒和/或人类腺病毒检测呈阳性，但仍需要对病毒进行基因鉴定，以确定两者之间的相关性。” 宁勤表示，是否是新型病毒，还需要进一步深入研究。 研究。

COVID-19血清学检测显示73.7%的儿童已感染COVID-19

与英国的仓促检测相比，以色列对儿童进行了新冠血清学调查。 结果显示，他们中的大多数人都感染了COVID-19。

据报道，近期该国出现12例不明儿童肝炎病例。 施耐德儿童医疗中心报告了 7 例， 医疗中心报告了 5 例。 上述病例来自全国不同地点，不呈现聚集性感染特征。 主要症状是严重的肝脏感染和肝酶显着升高，通常伴有黄疸，有时还伴有胃肠道症状。

目前，这些病例已全部出院。 其中，施耐德儿童医院有2例因肝衰竭而接受肝移植，其余病例在接受类固醇治疗后病情迅速好转。

以色列发现的12例病例中，有11人是在一年内感染新冠病毒的。

尽管没有明确证据表明这种未知的肝炎与新冠病毒有关，但不少以色列医学专家在接受媒体采访时对两者之间的联系表示怀疑。 施耐德儿童医学中心小儿肝移植中心主任格拉斯伯格说：

在排除所有可能性后，发现的所有病例的共同点是，他们在肝炎发病前约三个半月感染了冠状病毒。 众所周知，严重的COVID-19感染会损害肝脏，因此这种未知的肝炎可能是COVID-19的长期症状之一。

5月13日，世界卫生组织欧洲区域办事处报告该地区16岁及以下儿童出现不明原因急性肝炎病例，这也显示70%以上已感染新冠病毒。

报告显示，欧洲14个国家共有229名儿童出现急性不明原因肝炎，其中比利时12例、塞浦路斯2例、丹麦6例、希腊2例、爱尔兰6例、意大利24例、荷兰6例、挪威5例、波兰1例、塞尔维亚1例、斯洛文尼亚1例、西班牙26例、瑞典9例、英国131例。

75.9%的病例年龄小于5岁。 在143例有相关医疗进展信息的病例中，22例在重症监护室，占15.4%。 在98例有移植相关信息的患者中，有6例接受了肝移植，达到6.1%。 1人死亡。

所有样本中有151名儿童接受了腺病毒检测，其中90人检测呈阳性，占59.6%。 其中，全血样本的阳性率最高，为68.9%。

173名儿童接受新型冠状病毒核酸检测，阳性20例，占11.6%。 仅19名儿童进行了新冠病毒血清学检测，其中14人呈阳性，阳性率为73.7%。 在拥有 COVID-19 疫苗接种数据的 56 例病例中，有 47 例 (83.9%) 未接种疫苗。

事实上，随着变种在全球范围内带来的Covid-19大流行不明病因肝炎的特征，海外已有大量儿童感染了Covid-19。 报告称，截至2022年2月，美国近70%的1-4岁儿童COVID-19抗体呈阳性。 大多数1-4岁的儿童没有接种过疫苗，因此抗体阳性很可能是感染新冠病毒引起的。

他们表示担心，让像 COVID-19 这样的新病毒在儿童中不受控制地传播是非常危险的，特别是在大多数幼儿没有接种疫苗且 COVID-19 的长期后遗症尚不清楚的情况下。 危险的想法。

卫健委：我国尚未发现儿童出现“三特征”应及时就医

国家卫健委指出，目前，我国尚未发现儿童不明原因急性肝炎病例，各级卫生行政部门和医疗机构正在密切关注，持续监测相关情况。

小儿急性肝炎主要有三个共同特点：

一、年龄范围从1个月到16岁，以10岁以下居多；

二是出现黄疸、恶心、腹痛、乏力、嗜睡、胃肠道症状（包括腹泻、呕吐），多数儿童无症状；

第三，实验室肝脏生化检测显示转氨酶（AST或ALT）显着升高。

国家卫健委提醒，如果孩子出现上述症状，家长应提高警惕，及时到医院就诊。 建议检查肝脏生化指标，并进行血液、尿液、粪便、呼吸道样本等相关病原学检测，进一步判断孩子是否患有急性肝炎以及可能的病因。

如何预防小儿急性肝炎？

国家卫健委表示，引起儿童急性肝炎的原因较多，主要感染途径是消化道和血液。 国外报告的部分急性不明原因肝炎患儿腺病毒检测呈阳性。

目前主要预防措施是避免儿童前往人员密集、空气流通较差的公共场所，切断飞沫接触和口腔传播途径，保证儿童充足的睡眠和营养，外出时定期清洗儿童衣服和经常接触的物品，勤洗手、戴口罩、保持社交距离。 儿童出现黄疸、胃肠道症状和其他肝炎症状需要及时就医。

目前，我国在新型冠状病毒疫情防控方面积累的经验和公共卫生防护意识的提升，对于预防儿童不明原因急性肝炎有相当大的裨益。

国家卫健委还指出，世界卫生组织近期的一项调查显示，由于绝大多数不明原因急性肝炎儿童没有接种过新冠病毒疫苗，因此目前关于接种新冠病毒疫苗的假说尚不成立。不支持。

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