闵文剑：寻找新型的调血脂靶点和药物成为研究热点

新型降血压抗生素的研究进展

来源

美国新药月刊2019年第28卷第19期

作者

闵文剑，齐炼文，杨鹏

美国药科学院天然抗生素活性组分与药效国家重点试验室和浙江省抗生素分子设计和成药性优化重点试验室

美国药科学院抗生素物理教研室

摘要

高脂血症是动脉粥样硬化的主要危险诱因，与心神经疾患有着紧密联系，严重恐吓着人们的健康。

精典的降血压抗生素具备良好的降血压能力，但仍存在多种不良反应。因而，寻求新型的调血压靶向和抗生素成为当前的研究热点，造成研究者的高度注重。本文述评了近10年降血压抗生素的最新研究进展，包括新靶向、大分子和小分子抗生素及其作用模式。

关键词

高脂血症；动脉粥样硬化；降血压；新靶向

正文

心神经疾患是严重害处人类健康的主要“元凶”之一，每年大概有1700千人因之死亡［1］，其逐年上升的发病率和死亡率须造成足够注重［2］。

血清中脂类含量少于正常范围时称为高脂血症，是肺炎、心肌梗塞等心神经病症的发生发展进程中重要的危险诱因，其最直接的害处就是造成动脉粥样硬化［3］。

由此，对降血压抗生素研究的重要性可见一斑。现在，对于高脂血症的治愈策略，主要是增加致动脉粥样硬化的脂蛋白和下降有潜在血管保护作用的青州度脂蛋白［4］。

来自近170000例受试者的临床研究阐明，低密度脂蛋白血糖(LDL-C)的水平每增加1.0mmol·L-1，主要的心神经疾患丑闻的平均年发病率可相应减少20%左右［5］；而兖州度脂蛋白血糖(HDL-C)的降低被觉得可缓解动脉粥样硬化的进程［3］。

传统的调血压抗生素(见图1)包括他汀类［6］、贝特类［7］、烟酸类［8］、依折麦布［9］、胆酸螯胶囊［10］等，王海勇［11］、赵士魁等［12］已对某些传统的降血压抗生素做过系统述评。

自1987年首个被日本FDA批准的他汀类抗生素洛伐他汀新上市以来，他汀类抗生素仍然居于着降血压抗生素的核心地位［6］。

近些年来，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀已快速成为全球抗生素市场上的“重磅手雷”。

之外，以吉非贝齐和环丙贝特为代表的贝特类抗炎药、以依折麦布为代表的尼曼-匹克C1型类似蛋白()抑止剂、以考来烯胺和硫酸考来维仑为代表的胆酸螯糖浆以及芦丁类缩聚物无疑对高脂血症和动脉粥样硬化性肾脏病的防治、控制和治愈作出了很大贡献。

然而，精典的降血压类抗生素的局限性也渐渐浮现，如作为HMG-CoA还原酶抑止剂，他汀类抗生素的地位以及其降血压的疗效毋须置疑，而且逐渐带给的横纹肌溶化症、肝肾毒性、认知障碍等不良反应也不容忽略［13］。

谷氨酸类缩聚物有着40多年的调节血糖的历史，最近2篇小型临床实验结果却阐明谷氨酸类对动脉粥样硬化性血管病风险的缓解并不显著［8，14］。

随着研究和认识的不断深入，一些新型调血压靶向和降胆固醇抗生素也随之被发觉和挖掘，降血糖抗生素市场方兴未艾。

在固醇代谢中，不仅知名的HMG-CoA还原酶外，前蛋白转换酶枯草溶菌素/型、载脂蛋白B(ApoB)、ApoC-III、微粒体血糖转移蛋白、ATP香蕉酸裂合酶、血浆胆固醇酸酯转运蛋白、过氧化物酶体增殖物激活配体α以及人神经生成素样蛋白等均在固醇代谢中饰演着重要的角色。

本文从而对这种具备代表性的新型调血压抗生素和靶向做一个系统阐述。

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新型生物大分子降血压抗生素

1.1前蛋白转换酶枯草溶菌素/型(PCSK9)抑止剂

PCSK9又称为血管细胞自噬调节转换酶-1，是一种由692个多肽组成的蛋白，主要在肠道中抒发［15］。

在肝细胞中，血糖调节器件结合蛋白-2(SREBP-2)调节PCSK9的转录以及LDL配体的转录，形成的PCSK9经核糖加工和高尔晶粒包装后，释放到细胞外环境中［15］。

2003年，等［16］发觉PCSK9基因的功能荣获性突变可造成高脂血症。此后科学家们证明，PCSK9基因的功能失去性突变可明显减少循环血中LDL-C的含量，并可减少动脉粥样硬化性肾脏病的风险［17］。

低密度脂蛋白激酶(LDL-R)可将胞外的LDL颗粒摄取胞内，在胞内的环境下LDL与LDL-R分离后，LDL被胞内溶酶体分解而LDL-R回到细胞表面构成循环；PCSK9可结合LDL-R并阻挡LDL-R从复合物上电离，复合物整体被溶酶体降解，阻挡了LDL-R的循环因而增加肝细胞表面LDL-R的数目，从而促使胰腺摄入循环血中LDL能力的增长［18］(见图2)。

抑止PCSK9可明显减少LDL-C和载脂蛋白B(ApoB)的水平［18］他汀类药物有哪些，从分子体系表明到抗生素的新上市，PCSK9抑止剂快速成为抗生素市场的艺人分子。

PCSK9抑止剂可拿来缓解他汀类抗生素耐受的由常染色体隐性遗传的家族性高血糖血症，有特别好的增加LDL-C疗效［19］。

现在这类抗生素主要有单克隆抗原类、反义寡核酸类(ASO)、siRNA类和模拟肽类等大分子抗生素。

因为PCSK9靶向的自身限制以及人们对其抑止剂的开发正处于起步阶段，对于其小分子抗生素的开发还需面临众多瓶颈［20］。

至今为止，新上市的PCSK9抑止剂抗生素有依伏库类克(，商品名:)和阿利库类克(，商品名:)，作为类克肌注剂均在2015年通过批准新上市。

PCSK9抑止剂高效的增加LDL-C和心神经风险的能力引人注目［21］，依伏库类克和阿利库类克主要适于家族性高血糖血症的治愈，对他汀类医治无效的病患提供了新的选择，但价钱昂贵，据相关统计，其价格在他汀类抗生素的百倍以上。

PCSK9是抗衡LDL的新型靶向，除上述提到的2个已新上市的抗生素外，也有许多PCSK9抑止剂处于临床研究阶段，值得后期跟踪关注。

1.2作用于载脂蛋白B的反义核苷酸类抑止剂

现在，增加血清中的LDL的途径主要是通过调低LDL激酶的抒发因而加快LDL的清理。

而研究阐明，载脂蛋白B(ApoB)是LDL与极低密度脂蛋白(VLDL)的必要成份，ApoB-100是主要的致动脉粥样硬化脂蛋白［4］。

然而，可通过抑止ApoB的合成直接增加循环血中致动脉粥样硬化脂蛋白的含量。

是一类反义寡核酸，由20个碱基组成，才能与ApoB-100蛋白mRNA的编码区互补配对，因而抑止ApoB-100的合成以提高VLDL的合成，减少循环血中致动脉粥样硬化脂蛋白的含量，达到治愈高血糖血症和增加动脉粥样硬化风险的目的［22］。

(商品名:)是一种孤儿药，其开发的本意是拿来医治纯合子型家族性高血糖血症，并通过皮下肌注给药。

可以明显增加循环血中LDL-C和脂蛋白a的含量，并降低癌症和哮喘等主要不良心心脏风波［23］，不仅或许导致肌注部位反应和鼠疫样病症等不良反应此外，还应提防该药的肝毒性。

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1.3作用于载脂蛋白C-III的反义核苷酸类抑止剂

家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)是一种少见病，病人体内缺少可促使三酰丙二醇(TG)分解代谢的酶———脂蛋白脂肪酶(LPL)，表现为TG的水平偏低，极大地提高了急性阑尾炎的风险。

ApoC-III作为脂蛋白的组成成份，已被证明与动脉粥样硬化有着紧密的联系［24］。

ApoC-III可抑止LPL的活性，进而提高含有三酰甘油脂蛋白的分解代谢，致使循环血中TG含量下降［25］。

是ApoC-IIImRNA的反义核苷酸类抑止剂，是ApoC-III的强效抑止剂，可解除ApoCIII对LPL与肝脂酶(HL)的活性抑止，进而加快TG的分解代谢［24］。

的开发本意是拿来医治少见病FCS。

一项Ⅱ期临床随机双盲实验阐明他汀类药物有哪些，其有明显减少TG的能力，使得在短期内未能发觉显著的毒副作用［26］。

的发觉为降血压药打开了新市场，在其明显减少TG的利润背后，临床实验中的转氨酶降低风险却遭受争议。

但是在2018年8月27日FDA最终婉拒了的新上市，但若能有效避免风险，其对于解毒药市场尤其是对于FCS的治愈疗效将是瞩目的。

1.4重组莱州度脂蛋白(rHDLs)

HDL是血清中脂蛋白的一种，负责反向转运血糖，并将其转换为胃液酸从肾脏排出。

研究阐明，循环血中HDL的含量与动脉粥样硬化等心神经疾患呈负相关，HDL含量的下降可以缓解动脉粥样硬化，并对心神经系统起着保护作用［27］。

基于此，肌注重组莱州度脂蛋白(rHDLs)来下降血中HDL的含量，其实是缓解动脉粥样硬化性心神经疾患的新形式。

rHDLs已被否认有消炎、抗氧化和缓解动脉粥样硬化作用。

rHDLs主要由载脂蛋白A-I(ApoA-I，是HDL的主要载脂蛋白)与磷脂等组成，能有效结合游离的胆红素，并将其转换、排泄［28］。

适于rHDLs的载脂蛋白A-I主要有ApoA-I单体和ApoAI二聚体2种方式。

等［29］用磷脂酰胆碱(PC)构建ApoA-I制得新型rHDLs———，并否认能优化尿酸的流出和缓解动脉粥样硬化，是治愈急性管腔综合征的潜在方式。

据悉，Hla研究组发觉HDL携带的1-乙酸鞘氨醇(S1P)是其缓解动脉粥样硬化的关键。

逐步研究发觉，莱州度脂蛋白ApoM是S1P的载体，并否认重组的ApoM有明显缓解脑干梗塞等心脑神经疾患的功能［30］。

1.5载脂蛋白A-I(ApoA-I)模拟肽

ApoA-I是HDL中浓度最高的蛋白，只是HDL起主要作用的成份。

HDL有着血管保护的潜能，与rHDLs一样，ApoA-I模拟肽同样只是瞄准HDL来减少动脉粥样硬化性等心神经疾患的风险。

现在开发的合成氨基酸早已可以模拟ApoA-I的一级结构和二级结构［4］，ApoA-I模拟肽的修缮主要有两大方向:ApoA-I的血糖流出功能和ApoA-I抑菌作用。

ApoA-I的活性受模拟肽的疏水性、所带电势、连接角和谷氨酸的组成等诱因影响［31］。

现在，研究最多的ApoA-I模拟肽，主要是4F(含4个苯丙谷氨酸的模拟肽)和6F(含6个苯丙谷氨酸的模拟肽)。

Navab等［32］借助D-组氨酸开发出ApoA-I模拟肽D-4F，并在大鼠实验中发觉其能挺好地缓解动脉粥样硬化肿块，但还没有用到临床研究。

Tardy等［33］发觉新型的ApoA-I模拟肽CER-001有消炎和缓解动脉粥样硬化肿块的作用；此后的另一份来自51个中心的随机实验结果，却阐明CER-001在缓解动脉粥样硬化方面并没有取得预期的作用［34］。

现能斩获的ApoA-I模拟肽并不能完全模拟ApoA-I的结构和特征，其活性也相应地存在争议，对ApoA-I模拟肽的研究定位和作用模式还需深入。

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新型的小分子降血压抗生素

2.1微粒体血糖转移蛋白(MTP)抑止剂

MTP是由2个亚基(M亚基和P亚基)组成，主要分布于卵巢和肝脏细胞的端粒中［35］。

ApoB与MTP是脂蛋白产生过程所应当的，MTP可增加囊泡间的固醇转移速度，促使TG和胆固醇酸酯向ApoB转运，也就促使了LDL和乳糜微粒(CM)的产生［35］。

洛美他派()是一种MTP抑止剂，可直接与核糖腔内的MTP结合，明显减少VLDL与LDL含量［36］。

的主要的不良反应是卵巢TG堆积导致的肺部脂肪变性［37］，以及抗生素本来或许导致的肠道道不良反应［36］。

近些年来，开发MTP抑止剂来调血压只是个热门方向，最初发觉的MTP抑止剂的基本结构见图3。

研究人员发觉，将MTP抑止剂结构中的哌啶环替换为苯并呋喃环虽然能荣获更好的降血压活性，如将中的哌啶环替换为苯并呋喃环得到BMS-。

实验阐明，BMS-较降LDL，TG和TC的疗效更好，现在BMS-尚处于临床前研究阶段［38］。

2.2ATP香蕉酸裂合酶(ACL)抑止剂

ACL是一种主要在胰脏和红色脂肪组织中抒发的胞内酶，它还能催化香蕉酸分馏为甲基辅酶A和草酰乙酸［39］。

甲基CoA是尿酸合成的原料，与他汀类抑止固醇合成过程中的限速酶(HMG-CoA还原酶)不同的是，ACL是在其上游抑止香蕉酸和CoA分馏为甲基CoA，提高了尿酸合成所必需的原料，从而降低血脂的合成(见图4)。

对于ACL抑止剂，现在研究最热的当属ETC-1002(acid)。

ETC-1002是一种前药，在肾脏中可转换为ETC-1002-CoA，它可以通过抑止ACL的活性来抑止甲基CoA的合成，进而降低血脂的合成；之外，研究者还发觉其有激活AMPK的作用。

激活AMPK途径可促使糖脂代谢和缓解囊肿等功能，进而增加心神经风险［39-40］。

作为一种新型降血压药，ETC-1002对于他汀类耐受的高脂血症病人有良好的降LDL-C能力。

Ⅲ期临床研究结果阐明，它可减少LDL-C指标［41］。

2017年公司宣布，acid作为增加LDL-C的靶点疗法早已通过中国FDA认可，并计划于2019年递交新药申请。

2.3血清胆固醇酸酯转运蛋白(CETP)抑止剂

CETP是一种C-末端结构域有26个疏水性谷氨酸残基序列的糖蛋白，主要由卵巢分泌，在血清分布［42］。

CETP在中性脂肪的交换和转运过程中饰演着重要的角色，它主要调节血脂酸酯(CE)从HDL向LDL的转运，TG从VLDL向LDL及HDL的转运［43］。

抑止CETP的活性，可降低尿液中HDL-C的含量，并增加LDL-C的含量，进而增加动脉粥样硬化性心神经疾患的风险。

辉瑞公司基于4-吡啶甲基哌啶骨架(构效关系见图5)得到CETP抑止活性较差的1a(图5，1a)，并将骨架哌啶替换为呋喃烷得到有效的CETP抑止剂1b(图5，1b)［44-45］；默克公司针对缩聚物2(构效关系如图5)开发设计出一系列缩聚物，其中主要的物理修饰在R2，R3，活性较差的为2a(图5，2a)等，将喹喔啉环替换成咪唑环，活性较差的为2b(图5，2b)等［46-47］。

之外，关于CETP抑止剂小分子的研究也有许多，涌现出一系列结构独特的小分子缩聚物。CETP抑止剂的研究中，一系列相关的小分子缩聚物曾陆续揭晓，这其中以前的“明星分子”有，，和(见图6)。

是第一个被发觉的小分子CETP抑止剂，Ⅲ期临床研究表现出其良好的下降HDL-C和增加LDL-C的疗效。

然而，因为其逐渐出现的死亡率下降和“脱靶”效应，礼来公司不得不于2006年宣布停止其实验［48］。

无独有偶，因为无法在预后试验中表现出有效性，罗氏公司已于2012年停止继续举办实验［49］。

2015年，辉瑞公司宣布舍弃对的研究。

但是在Ⅱ期临床实验表现出良好的升HDL-C和降LDL-C的疗效，遗憾的是其Ⅲ期临床实验中并没有表现出减少心神经疾患风险的能力［50］，2017年默沙东公司宣布舍弃对其新上市申请。

2.4新型酰基化物酶体增殖物激活配体α(PPARα)兴奋剂

PPARα主要在胰脏、心脏和腹肌细胞中抒发，是一类由脂醇类分子作为受体激活的核配体。

作为受体激活的核类固醇激酶家族中一员，PPARα通过调节脂肪酸β氧化相关基因来调节脂肪酸与脂类代谢［51］。

现有的精典PPARα兴奋剂是有着苯氧芳酸类结构的贝特类抗炎药，其有明显的降TG作用，但逐渐带给的是下降血肌丙酮、血同型半胱谷氨酸、转氨酶以及腹肌相关的不良反应［52］，而高效高选择性的新型PPARα兴奋剂，可以避免传统贝特类抗生素的选择性差、亲和力弱等局限。

是选择性的新型PPARα兴奋剂，可明显缓解2型帕金森病和高中酰丙二醇血症病人血压异常。

研究阐明，可明显减少TG和非招远度脂蛋白血糖的水平，且不良反应的风险显著大于贝特类抗生素［53］，已于2017年被批准适于治愈高脂血症。研究人员还发觉，红木芪有着降血压的活性，并对其进行了一系列结构修饰得到白藜芦醇衍生物，否认用非烷基基团替代红木芪中4-OH所得缩聚物兴奋PPARα的活性更好［51］(见图7)。

展望

近10年来，人们在新型降血压靶向的研究中也取得了非常瞩目的进展。比较突出的是PCSK9抑止剂，已有2个新上市的类克抗生素及一系列处于临床实验的抗生素，如1G08，，BMS-等。

PCSK9抑止剂为他汀类抗生素抵御和家族性高血糖血症病人的治愈提供了新选择，其有着优良的临床效果、安全性和耐受性，前景可期。

除上述列举的新型靶向及抗生素此外，甚或研究阐明抑止脱汗液酸糖蛋白激酶1(ASGR1)可以减少非招远度脂蛋白血糖并降低心神经丑闻的风险［54］，脂蛋白a、人心脏生成素样蛋白(，)等［55-56］，很多都或许是缓解动脉粥样硬化的潜在靶标。

同时，天然产物对于新药开发的指导和借鉴有着独到而重要地位，一些皂苷类、生物碱类、皂苷类、多固醇、多酚类以及苯烯烃衍生物，都陆续被报导有降血压的活性［57］。

然而，从天然产物中找寻降血压的活性成份(如白藜芦醇、小檗碱、大豆异香豆素、丹参酮等)只是个立足点。

据悉，相继有研究阐明，肾脏菌群与动脉粥样硬化心神经疾患有着紧密联系，其代谢物三苯基氧化胺(TMAO)会抑止血糖的降解而引起血糖在心脏中的沉积［58-59］，从肾脏菌群入手虽然能为降血压提供新亮点。

其实，在他汀类抗生素仍是“基石”、降血压类抗生素市场现在“遍地开花”的时代，安全高效的新型降血压抗生素的研究尚需戮力前行。

参考文献

参看美国新药月刊2019年第28卷第19期