他汀类药物治疗牙周炎的相关研究进行探讨！！

鼻窦炎是一种慢性破坏性癌症,临床上主要表现为牙龈发炎、牙周袋的产生、牙槽骨吸收以及龋齿的松动开裂[1]。目前菌斑微生物及其产物被觉得是牙髓病发病的始动因子,真菌引起的寄主免疫发炎反应是导致牙髓组织破坏的主要诱因。治疗鼻窦炎的基础是消除龈下致病性微生物群。但是,单独使用机械医治可能在清除致病菌方面存在缺陷,因而借助抗生素调节寄主反应已成为一种全新的医治方式。

他汀类抗生素是3-甲基-3-羟基戊二酰辅酶A还原酶,最初是作为降血脂抗生素而被引入。研究显示他汀类抗生素还具有镇咳、抗氧化、抗菌及促使骨的作用。因为上述特征,他汀类抗生素被用于鼻窦增生的医治,并取得了一定的效果。本文对近些年来他汀类抗生素医治鼻窦炎的相关研究进行剖析。

1、他汀类抗生素要概述

1.1他汀类抗生素的药动学特点

他汀类抗生素可分为脂胺类和水溶性两大类。脂胺类他汀如阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀可穿透脂类细胞膜步入细胞内部,主要抑制细胞合成尿酸,有较高的生物借助度;而水溶性他汀如瑞舒伐他汀和普伐他汀则须要与细胞表面的载体结合选择性步入细胞,临床上主要发挥降血压的作用[2]。

不同他汀类抗生素的血药含量达峰时间、生物借助率及半衰期各不相同。血药含量达峰时间以瑞舒伐他汀较长(3～5h),其余相对较短;匹伐他汀的生物借助率最大,可达50%,而洛伐他汀和辛伐他汀较小(

1.2他汀类抗生素的不良反应

他汀类抗生素的不良反应主要包括胸肌、肾脏以及肾脏毒性。其中胸肌毒性主要表现为横纹肌溶化、肌痛、肌炎等[3]。可能由影响线粒体内的辅酶Q10水平因而使细胞代谢衰弱或影响细胞内讯号传导通路中蛋白的转录后修饰或激活导致。心脏毒性具体表现为蛋白尿的持续上升[3]。据悉,他汀类抗生素造成的肾功能不全又一般与他汀类抗生素引起的相关性肌病密切相关,横纹肌溶化可能成为他汀类抗生素引起急性肾衰竭的易感诱因之一。肾脏毒性主要彰显在肠道相关指标的改变,这是因为大多数他汀类抗生素的代谢与肾脏中P450酶密切相关。植物研究表明,应用阿托伐他汀医治骨质疏松症小鼠可使小鼠血浆中谷丙胆红素水平明显下降[4]。由此可见,临床上应用他汀类抗生素进行医治时,应与病人的身体状况、具体病况紧密结合,剖析评估各种他汀类抗生素的服药安全性及医治疗效,降低不良反应,发挥最佳效果。

2、他汀类抗生素医治鼻窦炎的机制

2.1调控发炎因子的抒发

2.1.1白细胞介素

白细胞介素(IL)可以反映机体发炎水平、传递信息、激活与调节免疫细胞,介导T细胞和B细胞活化、增殖与分化。近些年来研究发觉,与鼻窦炎密切相关的IL主要为IL-6、IL-8、IL-1β以及IL-10。IL-10是一种镇咳因子,它可以调低促炎细胞因子抒发和趋化因子的合成。IL-10可通过释放免疫介质影响单核巨噬细胞功能抑制脂寡糖(LPS)和γ-干扰素(IFN-γ)引起的TNF-α、IL-1β、IL-6等的分泌[5]。研究表明应用辛伐他汀辅助龈下刮治能减少IL-6、IL-8抒发,并改善鼻窦临床参数[6]。

2.1.2病变坏死因子

当机体遭到真菌感染或形成其他免疫原反应时,巨噬细胞可形成癌症坏死因子(TNF),它能通过抑制病毒复制或蛋白合成等抵抗机体感染,提升胸腺细胞、T淋巴细胞的增殖能力,并推动中性粒细胞对内皮细胞的黏附等功能。研究表明经过他汀类抗生素医治后糖尿病病人龈沟液中TNF-α水平明显增加[7]。高血压可引起晚期糖基化终产物的产生,诱导TNF的大量形成,而TNF可直接影响破骨细胞的产生,抑制成骨细胞胶原的生成[8]。因而他汀类抗生素可能有助于改善糖尿病病人的鼻窦健康。

2.1.3基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶(MMPs)是一种降解牙齿内胶原纤维的酶,它能加重胶原破坏造成探诊深度的降低以及鼻窦袋的产生。在实验性鼻窦炎诱导期间和诱导后,四肢和局部应用阿托伐他汀可使MMP-9免疫活性增长[9],同时提高血管内皮生长因子免疫反应,降低牙槽骨附着失去。西立伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等抗生素能通过异丙肾上腺素酰化和转录的机制抑制MMP-1、MMP-2、MMP-3和MMP-9的分泌[8]。学者们在富含氧化低密度脂蛋白的巨噬细胞培养液中加入不同含量的阿托伐他汀,发觉CD40和MMP-9的mRNA抒发明显增加[10],说明他汀类抗生素可能通过抑制CD40/CD40L通路抑制MMP-9的分泌,因而形成祛痰作用。因而,他汀类抗生素可能通过增加MMPs水哄抬制鼻窦胶原纤维的分解,因而降低附着失去。

2.2干扰氧化应激

氧化应激(OS)是指体内氧化与抗氧化作用的平衡被打破,氧化作用小于抗氧化,形成一系列增生反应,大量中性粒细胞浸润,生成大量蛋白酶和氧化中间产物。鼻窦炎中,发炎细胞释放的活性氧(ROS)发挥防御真菌侵袭的作用,但形成过量的活性氧则会引起氧化应激反应,引起组织损伤。人体内的抗氧化系统,如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、髓二溴化物酶(MPO)等,可分解过多的活性氧进而使组织免受进一步的损害,生理状态下氧化应激与抗氧化防御系统处于动态平衡状态,发炎状态下二者之间的平衡被打破,可引起牙髓组织的破坏。阿托伐他汀医治慢性鼻窦炎才能对氧化应唤起到抑制作用[1],增加ROS抒发,同时降低MPO、SOD及CAT水平。由此证明他汀类抗生素可通过干扰氧化应激过程作用于鼻窦增生。

2.3抑制真菌生长

有学者借助菌斑生物膜检查了他汀类抗生素对真菌生长的影响。结果显示,他汀类抗生素能有效抑制牙龈配体单胞菌的生长,并能明显增加生物膜产生过程中菌落的累积[11]。学者们在富含标准弧菌(表皮猕猴桃杆菌、金红色猕猴桃杆菌、铜绿假单胞菌)的琼脂平板上使用圆盘扩散法发觉他汀类抗生素具有显著的抑菌活性[12]。在鼻窦炎的发生和发展过程中,一个微小的真菌群体可以协调牙髓组织的病理变化。这种需氧菌和革兰氏阳性菌侵入臼齿表面的共生微生物群落,可能会引起龋齿生物膜成份的根本性变化,因而产生一种致病失衡状态,也被称为失调。那些研究结果表明,他汀类抗生素对牙菌斑的真菌组成可能在体内形成类似的影响,因而引起口腔微生物群从一种失调状态向一种更平衡的状态转变,因而为牙髓炎中菌群的稳定起到辅助作用。

2.4促使骨组织改造

近些年来研究表明他汀类抗生素可以促使成骨。将他汀类抗生素作用于家兔骨髓间充质干细胞后,成骨基因抒发水平降低[13],骨产生蛋白2(BMP-2)、碱性乙酸酶、骨钙素等相关成骨蛋白的基因抒发呈剂量依赖性增高,茜素红染色也显示钙沉积降低。软骨下注射辛伐他汀凝胶发觉辛伐他汀的应用有效地降低了实验小鼠头颅的垂直骨产生[14]。据悉,辛伐他汀医治骨质疏松小鼠后,小鼠头颅皮质骨、小梁骨的骨密度以及骨的生物热学性能显著增强[4]。据悉,他汀类抗生素可增加鼻窦破骨细胞的数目,同时降低成骨细胞的数目。他汀类抗生素可降低NF-κB官能团诱导的破骨细胞分化及数目,抑制成骨细胞自噬;也可通过剌激成骨细胞来源的BMP-2的抒发降低骨密度[15]。

3、他汀类抗生素在慢性鼻窦炎中的应用

3.1他汀类抗生素的四肢应用

近些年来,他汀类抗生素因为具有祛痰作用,在鼻窦病诊治中得到了广泛的研究。有研究证明口服阿托伐他汀抗生素医治慢性鼻窦炎鼻窦参数改善疗效较开导剂组更为显著[16]。牙髓发炎面积(PISA)与开导剂医治相比明显降低(297.63m2),且病人鼻窦流血状况、附着失去水平明显减少,由此证明,改善增生状态和控制流血以及降低鼻窦袋深度和降低临床附着水平可能是使用他汀类抗生素医治鼻窦炎病人的优势。

另有研究调查了不同剂量不同他汀类抗生素防治牙槽骨失去(ABL)的疗效。与注射生理盐水相比,口服高剂量阿托伐他汀(27mg/kg)可使ABL增加56%以上[17],但低剂量(0.3或3mg/kg)则不能。低剂量他汀类抗生素除了会增加骨生成,就会降低骨吸收,只有高剂量的他汀类抗生素能够剌激骨产生。植物实验表明,口服他汀类抗生素的疗效与皮下或盆腔注射疗效相同,只是剂量更高[15]。他汀类抗生素导致的不良反应与高剂量、药物互相作用和内分泌问题有关。

3.2他汀类抗生素的局部给药

近些年来,借助共聚物、甲基纤维素、海藻酸钠等多种聚合物给药系统,对局部给药阿托伐他汀医治鼻窦炎的植物模型进行了一系列体外和体内研究。有学者采用改进的冷藏凝胶法制备了载牛血清白蛋白共聚物(CS)膜。CS膜具有多级传递特点,可用于鼻窦病的诊治。一项临床研究报导,富含或不富含15%红霉素的CS凝胶对减少慢性鼻窦炎病人鼻窦袋深度是有效的[18]。共聚物已渐渐被应用于鼻窦病的医治,是一种极具潜力的抗生素输送膜的底物。另有学者应用新型的毫米级仿生乙酸钙()颗粒结合辛伐他汀研究体外人脂肪源性干细胞(hASCs)成骨活性[19],该颗粒保持了仿生性能,使其才能在内部加入生物活性试剂,并在降解过程中实现平缓的局部释放。将辛伐他汀内嵌到生物活性肽中,平缓而持续地从中释放辛伐他汀可以在体外持续剌激hASCs的成骨,据悉结合表面镀层,可以进一步修饰,产生双释放体系,可同时赋于骨诱导和抑菌功能,可作为医治伴有真菌感染的骨缺损的新策略。据悉原位凝胶抗生素传递系统也是一种有效局部给药途径。该系统在常温下具有良好的可注射性和塑性,目前在小鼠头骨模型中,温度下可原位融化水溶性他汀类药物有哪些,凝胶可以支撑鼓膜,而不会漏水到周围组织。

局部给药(LDD)系统提供了一种安全且本质上有效的鼻窦袋给药模式,以抑制或清除致病微生物并调节增生反应。LDD克服了四肢给药的恶果,如过敏反应、器官毒性、耐药菌的形成、需要高剂量能够达到靶部位所需含量等。因而,通过适当的给药系统将他汀类抗生素局部注入鼻窦袋,可有效提升他汀类抗生素效果。

4、结论

应用他汀类抗生素可以通过影响体内多种酶和细胞因子的代谢对鼻窦炎起到一定的效果。其实多项体内外实验从多个方面对他汀类抗生素的医治机制进行了分析,但关于他汀类抗生素医治鼻窦炎的研究仍有限,对其作用机制的研究还不够深入。目前最重要的工作仍然是进一步探求他汀类抗生素医治鼻窦炎的分子机制,最大发挥抗生素效果,并减少可能出现的不良反应。综上所述,他汀类抗生素作为医治鼻窦炎的新型抗生素为牙髓癌症的预防提供了新的展望。针对实验研究过程中面临的众多问题,还需做进一步的探求和研究。

参考文献：

[2]许丹华,王飞,严伟.常用他汀类抗生素的比较研究[J].中国现代应用药学,2018,35(7):1112-1117.

[3]吕卫群.不同他汀类抗生素的安全性差别[J].河南医药刊物,2015,44(4):401-403.

刘悦水溶性他汀类药物有哪些,王雷.他汀类抗生素与鼻窦炎关系的研究进展[J].口腔医学研究,2020,36(09):811-813.

基金:福建省科技发展计划项目(编号:);福建学院研究生创新基金(编号:).