阿片类药物耐受及其治疗的新方法|田学愎

作者：赵诗雯，田学愎，华北科技学院复旦医大学附属复旦诊所麻醉学教研室

阿片类抗生素如氯胺酮是临床肿胀诊治中重要的选择，其常年使用的主要限制在于生理耐受性和依赖性的发生。阿片类耐受通过多种给药途径、不同剂量（从超低到高剂量）以及给药时间（如间歇性或持续）均可产生。要同时实现临床效果以及对医治方案的耐受，阿片类抗生素耐受是一个亟需解决的问题。

Koob和Bloom提出，氯胺酮耐受涉及主要机制为阿片受体脱敏、内化，以及与其他受体的异聚化，其他机制仍在不断探求中；而对氯胺酮耐受的医治大多仍逗留在实验阶段，如火针医治，抗生素医治包括二甲胺、己酮可可碱、他汀类抗生素、白藜芦醇等。为了帮助临床大夫进一步认识阿片类抗生素耐受及其诊治的新方式，本文详尽论述了现有及研究中的氯胺酮耐受产生机制，新的医治进展，同时介绍了现在临床诊治的策略，望为阿片耐受的医治提供一定的根据。

一、吗啡耐受的定义

日本乳品药品监督管理局（ation他汀类药物有哪些药名，FDA）将阿片耐受定义为：已按量服食阿片类抗生素起码1周以上，且每日总数起码为口服氯胺酮60mg、30mg、8mg、羟氯胺酮酮25mg或其他等效抗生素；用芬太尼贴剂止痛时，其剂量起码为25μg/h；不满足上述持续止痛时间及剂量要求时则定义为阿片未耐受。阿片耐受的临床表现主要包括两个方面：一是止痛疗效增加，表现为持续给与阿片类抗生素后止痛疗效逐步减小甚至消失，须要降低阿片类抗生素剂量就能获得同等的止痛疗效，即抗生素量效曲线右移所呈现的临床现象；二是不仅之外的不良反应逐步减小甚至消失，阿片抗生素相关的不良反应，如反胃、、嗜睡、头晕、皮肤搔痒等通常会随着耐受的形成而渐渐减少，甚至消失，但是机体对呕吐很少形成耐受或只形成较弱的耐受。

二、阿片受体及其活化机制

阿片受体起码存在8种亚型。其在中枢神经系统内起码有4种亚型：μ、κ、δ、σ。阿片受体是一种膜蛋白，存在七个跨膜区，由一条肽链经过7次跨膜折叠而成，产生7个由疏水多肽组成的α螺旋区段及相应的3个细胞外环及3个细胞二环。现已揭示，μ阿片受体（μ，MOPR）与止痛作用密切相关，而δ阿片受体（δ-，DOPR）与κ阿片受体（κ-，KOPR）参与调节止痛。阿片受体属于G蛋白偶联受体家族（tors，GPCRs）。

G蛋白是在胞内讯号传导途径中起着重要作用的结合蛋白，根据其作用机制的不同，G蛋白可被分为激动型、抑制型以及其它多种亚型，阿片类抗生素主要与抑制型G蛋白结合发挥止痛作用。G蛋白由α，β，γ三种不同亚基组成，自由分布于细胞膜内表面，G蛋白有激活和失活两种状态，当α亚基与二乙酸鸟苷（，GDP）结合时，其处于失活状态，GDP若被三乙酸鸟苷（e，GTP）代替则G蛋白活化。

当阿片受体（主要为MOPR）与阿片类兴奋剂结合时，其分子构型发生改变，因而与G蛋白结合产生G蛋白-阿片受体复合物，此时，α亚基改为与GTP结合，并与β、γ亚单位分离，产生α亚基-GTP，并不再结合受体。α亚基-GTP的腺下游效应分子包括腺苷酸环化酶（，AC）、磷脂酶C（，PLC），AC催化形成cAMP，PLC催化形成DG、IP3，cAMP、IP3可动员核糖内Ca2+释放；α亚基-GTP使AC、PLC活性遭到抑制，进而造成胞内cAMP、DG、IP3等讯号含量增加，胞内级联讯号传导系统受抑制，最终造成Ca2+内流增长，K+外流降低，进而使突触前膜P物质的释放降低，突触后膜超极化，制止冲动的传导，实现止痛作用。α亚基-GTP复合物分子的GTP分子可被特定的鸟固醇三乙酸酶酯化，然后可重新与β和γ亚基结合，产生αβγ-GDP复合物（失活型）。

三、吗啡耐受产生机制

1.阿片受体脱敏机制

在氯胺酮耐受产生机制中，脑组织中的可溶蛋白β-（包括β-、β-），尤其是内源性β-起着关键的负反馈调节作用，在阿片类抗生素的常年作用下，MOPR由G蛋白偶联受体激酶（-e，GRK）催化形成乙酸化，而后与β-结合，进而使得MOPR和G蛋白解偶联，使其迅速脱敏，解偶联导致PLC、AC通路的激活，进而造成cAMP、DG、IP3在胞内的抒发水平逐步上升，导致Ca2+内流降低，细胞膜激动性降低；同时，DG才能激活蛋白激酶C（，PKC），PKC分为三个家族，c型PKC（分为α、β、γ亚型）、n型PKC、a型PKC，其中c型PKC遭到Ca2+和DG调节，并在氯胺酮耐受中起到主要作用。PKC激活后转位至细胞膜，同时作用于NMDA受体上的PKC乙酸化位点，使NMDA受体激活，NMDA受体属激动性多肽受体，它的激活可进一步活化PKC，产生讯号转导的正反馈过程，维持神经元的敏感状态。通过Ca2+含量改变、激活PKC、引起阿片受体蛋白乙酸化，可导致MOPR脱敏，耐受产生。

2.阿片受体上调机制

此机制觉得阿片耐受是通过MOPR从细胞膜内化而发生的。坐落细胞膜上的MOPR的密度受内吞作用管理，当阿片抗生素常年作用，导致GRK-2抒发降低，同时使PKCγ激活并与MOPR上的PKC乙酸化位点结合，MOPR乙酸化而与β-结合，进而使细胞膜围绕受体关掉，有效地创建围绕受体的细胞膜气泡，并使其步入细胞体。MOPR一旦步入细胞内环境，便不再具有功能并会有效上调，最终导致MOPR数目适应性降低，形成氯胺酮耐受。有研究显示，缺乏这种上调蛋白（beta-）的小鼠，氯胺酮的止痛作用将常年维持；而存在上调蛋白的对照组则会对止痛疗效形成“耐受”。

3.阿片受体亚型的作用

等人发觉，DOPR在氯胺酮耐受中起着重要作用，缺少此受体的大鼠氯胺酮耐受概率增加，证明，此受体功能减慢时，可提高止痛并抑制氯胺酮耐受发展。也有学者提出，阿片耐受是通过KOPR形成，她们发觉κ阿片受体抑制剂可逆转福尔马林对氯胺酮耐受的抑制作用。还有观点觉得，氯胺酮耐受是多种亚型的共同作用的结果，研究发觉MOPR和DOPR可产生二聚体使自身结合位点被抢占，因而招募大量的β-，造成耐受的发生，而破坏MOPR-DOPR二聚体可以提高氯胺酮止痛作用并减小氯胺酮耐受。

4.抗阿片物质的囊肿

Zhou等发觉，氯胺酮耐受的小鼠脑内CCK基因抒发降低，发挥抗阿片作用。

四、吗啡耐受医治进展

1.氯胺酮耐受抗生素医治

（1）阿片受体拮抗药

为阿片受体拮抗药，临床上主要用于营救麻醉性止痛药急性，拮抗这类药的呼吸抑制，以及救出急性中毒，近些年来发觉它可以改善氯胺酮耐受。有实验表明，超低剂量的纳洛酮可以通过抑制发炎细胞因子的抒发，减少激动性多肽（，EAA）释放以及逆转受体抒发上调这3个途径保留PTX小鼠氯胺酮医治时的抗伤害性效应。随即的进一步实验（等.2006）中否认超低剂量的纳洛酮还可以通过抑制P38-MAPK讯号转导通路来恢复PTX小鼠的氯胺酮医治效应。一个350名病人的随机对照试验（RCT）证明，结合使用羟考酮和纳曲酮对比单独使用羟考酮，后者对减轻病人背痛更有优势。进一步研究（Crain等.2000）表明，这是阿片受体拮抗抗生素抑制G-蛋白交换的结果。

（2）神经中枢胶质细胞激活抑制剂

二甲胺红霉素为一种药物，而己酮可可碱为血管扩张药，主要用于缺血性脑血管病脑袋循环的改善，同时可用于周围血管病，近来发觉这两种抗生素可以医治氯胺酮耐受。Mika等发觉氯胺酮服药前预先使用二甲胺红霉素和己酮可可碱可以减缓氯胺酮耐受的出现，同时提示二甲胺红霉素、己酮可可碱和氯胺酮的联合应用可以通过抑制小胶质细胞的激活而制止氯胺酮耐受的发生。（等.2009）实验显示减少坐骨神经慢性压迫损伤（njury，CCI）小鼠胶质细胞的激活可以减少mGluR的激活，因而提高氯胺酮的止痛效应，减缓其耐受。亦有研究觉得二甲胺红霉素和己酮可可碱是减少氯胺酮耐受，强化阿片类抗生素止痛的有效抗生素。

（3）N-烷基Ⅲ-桑寄生谷氨酸（N--D-，NMDA）受体拮抗剂N-烷基-D-天氡谷氨酸（NMDA）受体是一类离子型烟酸受体的亚型之一，当有伤害性剌激传入时，NMDA被觉得可以降低中枢的激动性，进而造成中枢敏化。植物模型和人的病例报告已表明，阻断NMDA受体可降低阿片样物质诱导的痛觉过敏并减缓阿片耐受的发展。

（4）一氧化氮合酶（，NOS）抑制剂有学者（Abdel-Zaher等.2006）观察诱导型的一氧化氮合成酶（，，iNOS）抑制剂羟基胍对大鼠氯胺酮耐受的影响。她们发觉单次应用甲基胍对氯胺酮抗伤害性效应没有影响，而且其与氯胺酮多次联合使用后却可以减少氯胺酮耐受的发生，且这些作用可以被一氧化氮（，NO）前体物质L-所拮抗，提示甲基胍主要是通过抑制iNOS，制止NO的大量形成而减少氯胺酮耐受。其实，不仅iNOS抑制剂外，神经型的NO合成酶（thase，nNOS）亦可以减少氯胺酮耐受。

（5）他汀类抗生素

近来的研究表明，他汀类抗生素有超出其抗炎属性祛痰作用。由于增生在中枢神经系统与氯胺酮耐受性高度相关，等人（Li，Y等.2015）研究了氯胺酮耐受过程中瑞舒伐他汀对小鼠的影响，以及瑞舒伐他汀是否还能减小已构建的氯胺酮耐受小鼠的止痛耐受。结果表明，口服瑞舒伐他汀除了减缓，并且还可部份逆转氯胺酮止痛耐受效应。进一步研究显示，在氯胺酮耐受产生过程中给以瑞舒伐他汀可减缓ERK的激活和促炎细胞因子在脑干腰段的释放。对于已产生的氯胺酮耐受的小鼠也有上述效应。据悉，氯胺酮重复给药可以激活脑干星形胶质细胞，而瑞舒伐他汀可成功地抑制星形胶质细胞的活化。

（6）肾上腺髓质素（，ADM）受体拮抗剂

ADM受体分布于正常肾上腺髓质、心脏、肺、肾、血浆和精液中，具有强悍的降糖、调节机体内分泌和抑制血管平滑肌囊肿等多种生物学作用。近来发觉ADM受体拮抗剂对于氯胺酮耐受具有一定的诊治作用。已有研究显示ADM受体参与维持氯胺酮耐受（Wang等.2011），而这一过程主要是通过下调nNOS和基因相关肽水平以及上调BAM22来实现的，通过抑制这一受体的激活，可以制止氯胺酮耐受的发生。

（7）增加（5-，5-HT）的抗生素

有学者（等.2011）对氟西汀（5-HT摄入抑制剂）、（5-HT运转体以及5-HT2A抑制剂）分别和氯胺酮联合应用对小鼠氯胺酮耐受的影响进行研究，结果否认三者抗生素和氯胺酮联用时均可以减少氯胺酮耐受的发展，且氟西汀的最大抗伤害效应在服药后60min。植物实验（Singh等.2003）表明，氟西汀抑制氯胺酮耐受的作用可以被L-NAME提高，而被L-精谷氨酸减小他汀类药物有哪些药名，提示NO-cGMP和5-HT受体系统参与氯胺酮耐受的发生过程，而且存在密切的联系，控制这两个途径可以挺好地控制氯胺酮耐受。

（8）γ-羧基谷氨酸（GABA）类似抗生素

是一种抗癫痫药，它是γ－苯基甘氨酸（GABA）的衍生物，其毒理作用与现有的抗癫痫药不同，近来研究表明加巴喷丁的作用是通过改变GABA代谢形成的。研究表明：加巴喷丁可减缓小鼠的氯胺酮耐受。加巴喷丁可提高氯胺酮的止痛作用，在幼年小鼠鞘内给药可缓解慢性氯胺酮耐受。鞘内注射氯胺酮持续7降低促炎性细胞因子的抒发，减低白细胞介素10（IL-10）在小鼠脑干的抒发水平。加巴喷丁结合氯胺酮使用时可以将这种变化最小化。是一种新型γ-羧基谷氨酸（GABA）受体兴奋剂，能阻断电流依赖性钙通道，降低神经递质的释放，临床主要用于医治外周神经痛以及辅助性医治局限性部份。近来提出用其作为止痛剂或辅助医治背痛，等人在注射氯胺酮前给以普瑞巴林，实验结果显示其具有潜在的抗氯胺酮耐受/抗依赖作用（等.2014）。

（9）白藜芦醇白藜芦醇

作为COX-1选择性抑制剂；一种发觉于猕猴桃皮以及其他动物中的酚类动物抗毒素。有研究调查了5'-乙酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）活化剂白藜芦醇和AICAR，发觉其可抑制小胶质细胞活化并抑制氯胺酮耐受的可能机制和效应。研究结果显示氯胺酮诱导提高BV-2细胞活化，p38促分裂原活化蛋白激酶的乙酸化也证明，白藜芦醇抑制了NFNF-κB（κB）易位和促炎细胞因子[白介素-1β（IL-1β），IL-6和癌症坏死因子α]、诱导型一氧化氮合酶和Toll样受体4等物质mRNA的抒发。白藜芦醇激活AMPK通路进而抑制氯胺酮造成的BV-2细胞活化。四肢或脑干给与白藜芦醇与氯胺酮可明显抑制脑干小胶质细胞活化，继而减小雌性和雄性大鼠的急、慢性氯胺酮耐受。

2.氯胺酮耐受的针刺医治

针刺医治在剧痛领域已有许多研究，郑宇欣等人对电针刺激对大蒜素受体（，VR）在慢性炎性痛-氯胺酮耐受小鼠背根神经节抒发的影响进行研究，探求火针在氯胺酮耐受产生过程中的作用和可能机制。结果显示电针刺激就能延长炎性痛小鼠氯胺酮耐受产生时间，鞘内给以氯胺酮所造成的炎性痛小鼠背根神经节VR受体的抒发降低可能是其机制之一。该研究组后续植物实验否认低频剌激亦可以通过抑制VR受体成员．瞬时受体电位VR亚组成员1（，TRPV1）的乙酸化而制止慢性氯胺酮耐受的发生。研究发觉，TRPVl的激活引起了氯胺酮耐受，借助TRPVl选择性的拮抗剂可以减少氯胺酮耐受，且使用c-Jun甲基末端激酶、丝裂原活化蛋白激酶、细胞外调节蛋白激酶特异性拮抗剂后TRPVl抒发增长，否认MAPK讯号转导通路参与了这一过程。

3.氯胺酮耐受的临床诊治策略

（1）阿片类抗生素减量

避免阿片耐受和痛觉过敏最常用的方式是辅助抗生素疗法，如抗癫痫药和抗焦虑药，以及非抗生素医治（比如理疗、冷疗和锻练计划）。这些方式是“阿片类抗生素减量”原则的基础，其目的是降低阿片类抗生素的剂量，同时提供最佳的背痛减缓。似乎没有有力证据表明在较高剂量的阿片类抗生素作用下受体脱敏或上调程度更高，许多专家仍觉得，阿片类物质减量医治计划是主动降低不良反应和阿片耐受的第一步。

（2）阿片类转换（）

阿片类转换在临床上被广泛用于阿片耐受的医治，即在病人经历明显阿片耐受或不寻常的阿片类敏感性副作用时，用另一种阿片类抗生素来取代正在服食的阿片类抗生素，以实现更好效果。其“不完全交叉耐受性”的优势可使抗生素重新发挥止痛疗效。已有多个记录证明此策略有效。

四、吗啡耐受的研究前景及意义

目前临床用于防治和医治耐受策略主要为阿片类抗生素减量与阿片类抗生素转换，但支持这种策略的理论根据并不充足。而许多其他医治方式（如合并使用的低剂量的阿片受体拮抗剂抑制G蛋白交换，抑制β-因而避免阿片受体上调，或使用CCK和NMDA受体拮抗剂来抑制瘙痒易化途径等）仍处于临床前或初期临床研究。目前关于氯胺酮耐受机制及其诊治的基础实验好多，但涉及其临床实验太少，临床上仍缺少抑制氯胺酮耐受产生的有效举措和技巧。未来还须要进行大量的多中心随机对照的临床实验。随着生物标记物或基因型确诊试验的发展，我们将才能鉴别最适宜病人个体的阿片类抗生素。相信随着氯胺酮耐受机制研究的继续加深，我们会有更多更好的抗生素和手段来解决这一棘手问题。