（医学微视）洋葱伯克霍尔德菌自发性细菌性腹膜炎的抗感染

自发性细菌性腹膜炎（SBP）是由病原菌通过肠道、血液或淋巴系统引起，腹腔邻近器官（如腹腔脓肿、急性胰腺炎、胆囊炎和肠道菌群等）无直接细菌感染源。穿孔等）腹腔内发生的感染是肝硬化腹水患者常见的并发症之一。

肝硬化门脉高压会降低肠粘膜的屏障功能并增加通透性。 肠腔内的细菌很容易通过淋巴液或门静脉进入血液循环。 肝脏是人体重要的免疫器官，肝硬化严重损害人体的细胞免疫能力。

肝硬化常伴有糖代谢异常，而糖尿病则降低了机体的抵抗力。 因此，肝硬化患者容易发生感染，且感染部位根据患者的基础疾病不同而不同。 自发性细菌性腹膜炎（SBP）、胆道感染、肺、肠道和尿路感染很常见。

由于腹腔积液是细菌的良好培养基，肝硬化患者腹腔积液的发展很容易导致病情的发展。 下面介绍一例洋葱伯克霍尔德杆菌感染自发性细菌性腹膜炎的抗感染过程。

一、案例介绍

患者为49岁男性，因“皮肤巩膜发黄、腹胀2周多”到医院就诊。 自诉长期饮酒20余年，饮酒量约80g/d。 近2周内无明显腹胀、食欲不振、食无味、乏力等症状。

无恶心、无油腻、无反酸、烧心、嗳气，无腹痛、呕吐，无头晕、胸闷、心悸、气促，无发热、胸痛等。否认“慢性病史”高血压、冠心病、糖尿病”； 否认“肝炎、肺结核、伤寒”等传染病史； 否认手术、外伤和输血史； 否认药物过敏史。

他到当地县医院考虑“酒精性肝炎”，并接受输液治疗。 此后，他的腹胀症状略有好转。 为寻求进一步系统的诊治，到我院门诊就诊，以“肝损伤待查”收入我科。 患者自发病以来，饮食不良，睡眠良好，排便正常，近期体重无明显变化。

入院诊断： 1.肝损害； 2.腹水； 3.低蛋白血症。

治疗过程：

入院当天（12-24）：T：36.4℃，P：78次/分钟，R：19次/分钟，血压：120/80 mmHg。 患者感到腹胀、食欲不振、食无味、乏力。 查体：皮肤、巩膜黄染，双肺呼吸音稍粗，无湿罗音或干罗音。 腹胀，无压痛、反跳痛及肌紧张。 肋骨下未触及肝脾，移动浊音阴性，肠鸣音4次/min。 四肢关节无水肿。

完成相关检查，WBC：6.75×109/L，NEUT%：51.7%，CRP：17.10mg/L，PCT：0.43ug/L，血象基本正常。 CT和B超检查显示肝硬化和中度腹水。 给予保肝、活血化瘀、改善肝脏微循环、利尿、肠外营养、补充白蛋白、预防肝性脑病等对症支持治疗。

第4天（12-27）：患者主诉头痛、咳嗽、咳痰、发热，体温37.7℃。 实验室检查WBC：6.88×109/L，NEUT%：60.9%，CRP：18.83mg/L，PCT：1.37ug/L。 患者降钙素原升高，考虑患有肝硬化腹水引起的自发性细菌性腹膜炎。 给予他莫西沙星 400 mg，每日一次，ivgtt。 共治疗2天后，患者症状未见好转，再次发烧。

第28号：体温在38℃至38.9℃之间波动。 体检时患者感到腹部压痛。 白细胞：8.19×109/L，NEUT%：73.2%，CRP：14.38mg/L，PCT：0.56ug/L。 27日、28日抽取患者血液进行血培养，未培养出细菌或真菌。

第29号：莫西沙星改为头孢匹胺2g，q12h，ivgtt，共治疗2天。 29号患者体温波动于36.2℃～37.5℃需氧菌感染的首选药，WBC：7.90×109/L，NEUT%：61.7%，CRP：17.81mg/L，PCT：2.48ug/L。

30号：患者咳嗽、咳痰较之前好转，但再次发烧，体温在38.7℃至39.8℃之间波动。

第31号：头孢匹胺再次改为哌拉西林他唑巴坦2.5g，q8h，ivgtt，共治疗2天。 31号患者仍有咳嗽、咳痰，痰液呈白色泡沫状。 体温在37.5°C至38.9°C之间波动。 双肺呼吸音低，可闻湿罗音。

2019-01-01：患者咳嗽、咳痰较昨天稍轻。 今天白天体温正常，但晚上还是发烧。 他的体温在37.8℃至39.3℃之间波动。 白细胞：6.48×109/L，NEUT%：65.2%，CRP：29.91mg/L，PCT：4.21ug/L。

第2：哌拉西林他唑巴坦再次改为美罗培南0.5g，每8小时一次，ivgtt，共治疗3天。 今天，收集了腹水并送去检查。 进行常规生化检查以及腹水培养。

No.4：从腹水中培养洋葱伯克霍尔德菌。 药敏结果显示，患者对复方新诺明敏感（KB：21mm），对米诺环素敏感（KB：25mm），对头孢他啶中度敏感（KB：19mm），对美罗培南中度敏感（KB：17mm）。

抗生素改用美罗培南后，患者体温恢复正常，不再发烧。 他的咳嗽和咳痰逐渐减少，肺部的啰音和腹部压痛也消失了。 4号WBC：7.28×109/L，NEUT%：63.2%，CRP：19.80mg/L，PCT：1.21ug/L。

6号：患者无咳嗽、咳痰、发热等症状，好转后出院。

出院诊断： 1.酒精性肝硬化； 2.自发性腹膜炎； 3.败血症？ 4.肝硬化合并食管静脉曲张； 5.肝硬化腹水； 6.低蛋白血症；

2.临床药师分析

1.结合自发性细菌性腹膜炎病原菌特点，分析该患者经验性调整抗生素的合理性

由于SBP多由肠道细菌移位引起，最常见的致病菌为肠杆菌科等革兰氏阴性需氧菌（如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等）。 欧洲指南推荐一线抗感染药物为第三代头孢菌素。 替代药物包括 β-内酰胺酶/β-内酰胺酶抑制剂组合和氟喹诺酮类药物。 然而，氟喹诺酮类药物不能用于已经使用过此类药物的患者。 药物预防的SBP患者、氟喹诺酮耐药高发地区、医院获得性SBP。

我国《肝硬化腹水及相关并发症诊疗指南》指出，区分社区获得性SBP与医院感染性SBP对于经验性选择抗菌药物非常重要。 肝硬化腹水患者入院后48小时出现SBP症状和体征或符合SBP实验室诊断条件，可考虑在院内获得SBP。

患者入院第4天开始出现高热、咳嗽有痰、腹部压痛、PCT升高，腹水培养阳性，符合院内感染SBP。

我国《肝硬化腹水及相关并发症诊治指南》规定，医院获得性SBP的经验性抗菌药物治疗应根据当地微生物学调查结果确定。 为了实现对可能致病菌的经验覆盖，需要使用含有广谱抗革兰氏阴性菌和厌氧菌的抗生素，包括亚胺培南/西司他丁、美罗培南、比阿培南、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶等。 ，头孢吡肟与甲硝唑合用可能还需要替加环素或粘菌素类药物。

该患者患有院内SBP感染，感染耐药菌的风险很大。 而且我国氟喹诺酮类药物耐药率普遍较高，莫西沙星首次经验治疗失败的风险较高。

《2012年AASLD成人肝硬化腹水管理更新指南》指南推荐头孢噻肟或头孢曲松等第三代头孢菌素作为社区感染且近期无β-内酰胺类抗感染药物使用史的SBP患者的治疗选择。 首选药物，而院内感染且近期有/无β-内酰胺类抗感染药物使用史的患者，美国指南建议院内感染患者应根据当地肝硬化患者的细菌药敏检测进行经验性抗感染治疗。

我国的指南还指出，疑似SBP可以用头孢噻肟或类似的第三代头孢类抗生素治疗，可以覆盖95%的细菌。 然而，长期凭经验使用基于第三代头孢菌素的治疗方案会增加细菌耐药性和不良临床预后的风险。

据临床药师分析，虽然指南推荐三代头孢菌素作为SBP的经验性治疗需氧菌感染的首选药，但查阅腹水细菌培养相关文献及药敏结果分析发现，目前产ESBLs菌明显增多，耐药率较高。以第三代头孢菌素来说是比较高的。 并且有很多数据表明，大肠杆菌产生的ESBLs比例>30%。 例如，2013年中国细菌耐药性监测数据显示，住院患者中大肠埃希菌和克雷伯菌ESBLs检出率分别为54.0%和31.8%。

等人进行的一项前瞻性临床研究。 [1]研究表明细菌产生ESBLs是肝硬化合并SBP患者抗感染耐药的主要机制，而病原菌对经验应用的第三代头孢菌素不敏感。 Bhat等[2]的研究表明，经验性应用头孢曲松治疗SBP的有效率仅为50%。 聂为民等人的研究。 文献[3]显示，头孢哌酮/舒巴坦治疗肝硬化合并SBP的有效率为96.88%，哌拉西林/他唑巴坦为84.85%，头孢美唑为91.18%。

这表明覆盖产ESBLs细菌的抗感染药物可以取得更好的疗效。 头孢匹胺是第三代头孢菌素，但不推荐用于治疗产 ESBL 肠杆菌科细菌。 当该患者莫西沙星治疗效果不佳时，经验性改用第三代头孢菌素是合理的，但头孢匹胺并不是一个好的选择。 推荐使用第三代含头孢菌素酶制剂。

临床药师建议，由于肠杆菌科细菌仍是SBP的主要致病菌，且产ESBLs的肠杆菌科细菌比例有逐渐增加的趋势，因此在SBP经验性抗感染治疗中应考虑选择第​​三代药物。 头孢菌素可能治疗失败。 但经验性使用不敏感的抗感染药物会导致死亡率显着增加，因此经验性使用头霉素类、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂混合物或碳青霉烯类药物等覆盖产ESBLs细菌的药物可提高疗效。

《2018年欧洲肝病学会失代偿性肝硬化患者管理临床实践指南》也提出了高质量和强有力的建议：医疗相关和院内SBP更容易对抗生素产生耐药性，哌拉西林/他唑巴坦应该是它们多药耐药率低的地区使用碳青霉烯类，而产广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌率高的地区使用碳青霉烯类。 革兰阳性多重耐药菌高发地区应使用碳青霉烯类抗生素联合糖肽或达托霉素或利奈唑胺。

经与临床医生讨论，本例患者认为哌拉西林钠和他唑巴坦钠可以覆盖包括产ESBLs细菌在内的SBP常见致病菌，且许多相关研究报道哌拉西林/他唑巴坦钠治疗SBP有更高的疗效。 安全性、有效性和成本效益。 哌拉西林/他唑巴坦是一种时间依赖性抗感染药物，PAE 较短，其 PK/PD 参数为 T%>MIC，因此每日多次给药可提高疗效。

说明书指出：健康受试者接受单剂量或多剂量哌拉西林他佐巴坦后，哌拉西林和他佐巴坦的血浆半衰期为0.7～1.2小时，且不受输注剂量或时间的影响。 哌拉西林和他唑巴坦均通过肾小球滤过和肾小管分泌由肾脏消除。 68%的哌拉西林给药剂量以原药形式迅速从尿液中排出。 他唑巴坦及其代谢物主要通过肾脏排泄消除。 80%的给药剂量以原型药物的形式出现，其余为单一代谢物。 哌拉西林、他唑巴坦和去乙基哌拉西林也分泌到胆汁中。

哌拉西林和他唑巴坦在肝硬化患者中的半衰期分别延长25%和18%，但肝硬化患者不一定需要相应调整剂量。 因此，该患者可给予常规剂量4.5g，q8h。 因此，当患者使用头孢匹胺治疗无效时，改用目前对革兰氏阴性杆菌耐药率较低的哌拉西林/他唑巴坦是合理的。 然而，2.5g，q8h的剂量可能太低。 与最终治疗效果不佳有很大关系。

我国2018年《肝硬化腹水及相关并发症诊疗指南》也指出，由于氟喹诺酮类抗菌药物的广泛使用、患者频繁住院以及广谱抗菌药物的使用，导致腹水感染菌株革兰氏阳性菌、产ESBLs大肠杆菌等多重耐药菌株的增加，严重影响了抗感染治疗的效果和患者的预后。

国内对革兰阴性杆菌耐药率较低的药物有哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、亚胺培南、美罗培南、比阿培南、阿米卡星、盐酸米诺环素和磺胺类。 对于高度疑似耐药细菌感染的SBP患者，可选用哌拉西林/他唑巴坦，或头孢哌酮舒巴坦或碳青霉烯类抗生素联合达托霉素、万古霉素或利奈唑胺等经验性治疗策略。

最后，基于哌拉西林和他唑巴坦治疗效果不佳的情况，抗生素进一步升级。 经验性改用美罗培南加强抗感染。 美罗培南抗菌谱广，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌均有较强的抗菌活性，对肠杆菌科细菌产生的大多数产β菌也有效。 -内酰胺酶，包括ESBLs和AmpC酶，稳定性高，可作为哌拉西林钠和他唑巴坦钠治疗失败后的替代药物。

该药也是一种时间依赖性抗感染药，PAE 较短。 说明书中治疗腹膜炎的推荐剂量为1g，q8h。 该患者接受 0.5g，每 8 小时一次。 对于肌酐清除率低于50ml/min的严重肾功能不全患者，应通过减少剂量和延长给药间隔来调整本药剂量。 对于肝功能不全的患者，无需调整剂量。

计算患者肌酐/L为肌酐清除率63ml/min，故美罗培南剂量无需调整。 患者改用美罗培南后，体温恢复正常，不再发烧。 咳嗽、咳痰症状改善，腹部压痛消失，血细胞计数正常，PCT 下降。 治疗有效。 从01-04号腹水中培养洋葱伯克霍尔德杆菌，药敏结果显示该患者对复方新诺明和米诺环素敏感，对头孢他啶和美罗培南敏感。

由于患者已不再发烧，症状也有所改善，因此未更换抗生素。 01日至06日，患者未诉任何特殊不适，好转后出院。

2. 洋葱伯克霍尔德菌腹水培养耐药机制的思考

在过去的二十年中，洋葱伯克霍尔德菌（BC）[5]已成为囊性纤维化和慢性肉芽肿病的重要病原体。 但近年来，随着侵入性医疗操作、抗菌药物、免疫抑制剂的广泛使用，BC感染数量逐渐增多，耐药性也随之增加。 BC 本身具有耐药性。

目前，国内外关于BC耐药机制的研究较多，主要包括：

① BC外膜孔蛋白阻止亲水性药物进入细菌细胞内部；

②BC本身的突变或结构修饰改变了药物靶点的结构；

③BC利用质粒或整合子捕获外源基因并将其整合到功能基因表达单元中，引起耐药基因的传播；

④BC粘附于机体粘膜或生物医用材料表面，通过分泌多种多糖蛋白形成膜状结构，引起耐药性和免疫逃避；

⑤BC外排泵活性增强；

⑥ BC产生青霉素酶或金属-β-内酰胺酶，可水解大多数β-内酰胺药物，包括亚胺培南和哌拉西林。 但美罗培南和头孢他啶对上述两种酶相对稳定，仍具有较高的活性。

《国家抗菌治疗指南》（2012年版）推荐磺胺甲恶唑/甲氧苄啶作为治疗BC的首选药物，其次是美罗培南、左氧氟沙星、米诺环素、氯霉素、头孢他啶、替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦。

《桑福德抗菌治疗指南》（第46版）推荐SMZ-TMP、美罗培南或环丙沙星作为BC的首选，其次是米诺环素和氯霉素。 对于多重耐药，根据药敏结果选择。

此外，BC含有青霉素酶和碳青霉烯酶，对β-内酰胺酶抑制剂敏感性较低，因此经验性选择β-内酰胺酶抑制剂仍需谨慎。

伊藤等人。 研究发现，含有染色体FosA基因的肺炎克雷伯菌和粘质沙雷氏菌对磷霉素具有耐药性。 删除染色体fosA基因，消除了上述细菌对磷霉素的耐药性，而BC一般缺乏FosA。 基因，显示磷霉素对 BC 的杀菌活性。

国内研究认为磷霉素分子小，渗透性强，对细菌细胞膜有破坏作用。 采用时差攻击疗法。 首先使用磷霉素破坏BC细胞膜，然后使用敏感的抗菌药物渗透到BC中并对其产生负面影响。 具有杀伤作用。

3.临床药师对患者出院后是否需要预防用药的建议

临床药师与医生讨论患者出院后是否需要使用抗感染药物进行预防。 早期研究表明预防性使用诺氟沙星可以降低 SBP 的发生率。 然而，目前认为[11]预防性药物可以增加耐药菌株引起的感染并改变SBP的致病谱。 因此，不建议所有肝硬化腹水患者都使用预防性抗感染药物。

查阅相关文献后，抗感染药物的预防性应用仅限于：（1）上消化道出血患者，因为此类患者在出血的最初几天内，无论是否有出血史，都存在严重细菌感染的风险。是否有腹水，包括 SBP； (2)对于既往多次患有SBP的人，1年内再次发生SBP的概率为40-70%。 上述患者预防性应用抗感染药物可降低SBP的发生率，改善预后。

喹诺酮类常作为预防性使用抗感染药物的首选，如诺氟沙星（400 mg/天）、环丙沙星（750 mg/周）、复方磺胺甲恶唑（800 mg 磺胺甲恶唑）等。 唑和 160 毫克甲氧苄啶，每日一次）。

该患者患有食管静脉曲张，但目前没有消化道出血，这是他第一次出现SBP。 治疗过程中，莫西沙星、头孢匹胺、哌拉西林钠、他唑巴坦钠的治疗效果不佳，且可能出现多重耐药细菌感染，患者长期使用抗感染药物，预防感染。 SBP可能进一步增加抗感染药物耐药的风险，导致SBP复发时治疗失败率可能增加。 需要对患者预防性使用抗感染药物的情况进行全面评估。 说明风险大于收益，所以临床药师建议不要服用预防性药物，医生也同意。

3、总结：

临床药师根据该病例从SBP的诊断入手，为初期经验性抗感染治疗的选择提供了依据。 他还针对患者的SBP分析调整了整个抗感染治疗方案，并及时与医生讨论，共同确定抗感染治疗方案。 计划。 此外，临床药师从药物选择、剂量、不良反应等方面对患者的整个药物治疗过程进行监控，对不合理的方面提出建议，从疾病、生活、用药等方面对患者进行教育。

通过参与患者的药物治疗过程，临床药师意识到治疗方案的调整和建议需要基于循证医学的个性化，需要加强和利用自己的药学知识，以提供最佳的临床体验。 以优质的药学服务为临床医生和患者提供最佳的治疗方案，让临床药师融入医疗团队，发挥临床药师的作用。

参考：

[1] Fernández J、J、M 等人。 王志强, 王志强, 等. 的研究[J]. , 2012, 55(5): 1551-1561.

[2] Bhat G、KE、S 等。 王志强, 王志强. 肝液: 和致[J]., 2013, 32(5): 297-301.

[3]聂为民,涂波,张欣,等.抗感染药物治疗自发性细菌性腹膜炎的临床疗效评价[J]. 中国医院感染病杂志, 2014, 24(10): 2433-2435.

[4] 中华医学会肝病学分会. 肝硬化腹水及相关并发症诊治指南[J]. 实用肝脏病学杂志, 2018, 21(1): 21-31.

[5]孙国贤，单庆，等。 洋葱伯克霍尔德杆菌耐药性及用药合理性分析[J]. 中国实验与临床传染病杂志（电子版）, 2018, 12(3): 278-281.

[6] 杨力. 2012年更新的AASLD成人肝硬化腹水处理指南[J]. 临床肝胆病杂志, 2013, 15(6): 100-118.

[7]中华人民共和国卫生部医政司，卫生部合理用药专家委员会。 国家抗菌治疗指南[M]． 北京：人民卫生出版社，2012：65。

[8] 胡福频，朱德美，王福，等. 2013年我国细菌耐药性监测[J]. 中国感染与化疗杂志, 2014, 14(5): 365-374.

[9]石惠民，李锐，陈红，等。 2018年欧洲肝病学会失代偿性肝硬化患者管理临床实践指南摘录[J]. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(8): 1632-1638.

[10] JP。 桑福德抗菌治疗指南。 第 46 版。 北京：中国协和医科大学出版社，2017：69。

[11]索彪，卢林英。 王志强, 等. 诺氟沙星预防肝硬化并发自发性腹膜炎复发的疗效观察[J] 世界华人消化杂志, 2008, 8(1): 97.