LACC同步放化疗：策略综述

作者：龙行涛、周琦，重庆市肿瘤医院妇瘤科 重庆市肿瘤研究所 重庆市癌症中心

是我国男性生殖道最常见的恶性肿瘤，一半以上的病人确诊为局部晚期宫颈癌（ ，LACC）。国际妇产科联盟（FIGO）指定LACC狭义为ⅠB2/ⅡA2期，广义为ⅠB2～ⅣA期。根治性同步放化疗是晚期宫颈癌标准医治，5年生存率约40%。然而，LACC存在预后较好高危诱因，局部肿块难以控制，易发生远处转移，治疗疗效不满意，总的5年生存率仅60%，LACC最佳治愈方案现在存在较大争议，在全世界并没有签署一致共识。美国、加拿大等国家推荐标准治愈为同步放化疗，而英国、亚洲及拉丁美洲等国家选用新辅助放疗后放疗作为一线医治。本文就LACC相关医治策略强弱及进展进行述评。

1同步放化疗

同步放化疗是指同时接受放疗及放射线医治，用小药量放疗推进放射线治愈的疗效。1999年，发表5项大规模前瞻性随机对照研究结果一致显示，同步放放疗可显著降低肺癌发作与转移，改善病患预后。其中一项研究比较374例ⅠB2期宫颈癌病人单纯手术与同步手术生存受益，结果显示，同步放放疗组无进展生存期（PFS）（P＜0.001）和总生存期（OS）（P=0.008）均明显多于单纯手术组。2008年，Meta剖析协作组划入13项随机对照研究比较同步放放疗和单纯手术效果，分析发觉后者5年OS延长6%（HR=0.81，P＜0.001），同时后者也显著增加局部及远处发作风险。目前，同步放疗提高手术敏感性理论根据为同步放疗阻挡病变细胞的再修补；化疗和手术作用于不同细胞周期，有互补作用；化疗可减少乏氧细胞。1999年，美国国立综合肿瘤网路（ ，NCCN）推荐同步放放疗作为LACC医治Ⅰ类证据。然而，LACC病人5年生存率为60%～75%，仍不够理想。研究者们为了增加LACC同步放化疗医治疗效，进行了一系列探求研究，包括联合不同放疗方案，放疗后巩固放疗，放疗前行分期放疗，放疗后辅助放疗治愈、联合靶点抗生素等。

1.1 联合不同放疗方案 顺铂是现在宫颈癌放疗最有效的抗生素。NCCN手册推荐宫颈癌可接受的同步放疗方案为顺铂周疗或顺铂+联合放疗，但现在最佳的联合放疗方案，疗程及药量并未签署一致共识。李小凡等研究发觉局部晚期宫颈癌顺铂同步周疗与顺铂+氟尿嘧啶联合3周疗效果相当，但前者毒副反应显著降低。Zhang等对单药同步放疗方案进行系统分析，总共列入15项实验1142例病人的临床资料，其中反应率多于顺铂，而多西他赛，紫杉醇脂质体、紫杉醇，氟尿嘧啶，并未显示优越性，在OS及局部复发率方面，顺铂均优于其他抗生素。Fu等系统性评价同步放疗方案的有效性及毒性反应，总共列入19项研究，比较单纯手术，同步顺铂、长春瑞宾、紫杉醇、、顺铂+氟尿嘧啶、顺铂+吉西他滨、顺铂+多西他赛、顺铂+紫杉醇、顺铂+、顺铂+氟尿嘧啶+羟基脲、顺铂+长春新碱+博来霉素，结果显示：顺铂+多西他赛总有效率低于单纯，可能为宫颈癌同步放疗可选择抗生素。顺铂+氟尿嘧啶+羟基脲组5年生存率最高，但顺铂组在所有研究化疗性最低。

目前尚无充分的证据证明其他放疗方案优于单药顺铂，如何选择最佳的抗生素药量及疗程数进行同步放化疗以增加晚期宫颈癌的效果，降低治愈的毒副反应，仍需进行大量的临床实验研究。

1.2 放疗后巩固放疗 放疗后巩固放疗常用于高危病人，理论优势是通过消除隐匿性病变来增加生存率，但其结果同样存在分歧，对生存影响并无定论。Dueas-González等发布的一篇Ⅲ期临床实验报告，联合吉西他滨同步手术后再予以吉西他滨+顺铂辅助放疗，3年PFS延长9%，局部发作增加仅5.2%，但远处转移发生率提高8.3%，然而本研究存在同步吉西他滨放疗偏倚，生存受益详细成因仍不清楚。等系统性评价2项前瞻性随机对照试验，但因数据有限，偏倚较大，未能得出有效推论。英国设计一项临床交叉实验（CRUK/11/024）拟评价局部晚期宫颈癌标准放放疗后辅助放疗好处，结果值得期许。

1.3 放疗前行分期放疗 LACC淋巴结转移较高，对于不能放疗的病例，淋巴结是否转移衡量方式尚无标准，淋巴引流区的靶区绘制也存在争议。同时手术导致年青病人乳腺功能失去，降低生活质量。NCCN手册推荐LACC病人可采取分期放疗，即通过放疗病理诊断影像学可疑淋巴结阴性病变或则摘除肿大淋巴结，减少乳癌负荷，最后按照淋巴结病理结果绘制外照射靶区，但病人依从性较多，循证医学证据级别不高。分期放疗后推迟放射治疗时间主要成因为放疗相关并发症，而放疗原本并不显著降低放化疗副反应。分期放疗对预后影响仍欠缺大规模前瞻性随机研究，国际上研究项目也只有中期结果，期待最终结果。

1.4 放疗后辅助放疗治愈 有专家开始探求同步放放疗联合放疗治愈效果与安全性。Keys等对132例宫颈癌病人手术后行骨膜外全子宫切除术，至研究结束时无进展生存率为37%；单纯根治性手术组124例，无进展生存率为46%，两组差别没有统计学意义（P=0.09）。郑建清等选用前瞻性随机研究比较同步放化疗后行广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术生存受益，中期结果显示与单纯同步放化疗比较，中位生存时间（23个月vs.22个月），3年生存率（73.1% vs.64.8%）差异均无统计学意义（P＞0.05）。Zhang等选用回顾性剖析方式，比较171例ⅠB2～ⅡA2期宫颈癌接受术前腔内放射治疗联合根治性手术与单纯根治性手术病人并发症发生及预后，结果显示，其术后并发症发生差别无统计学意义，1年、3年、5年生存率差别无统计学意义。术前手术组仅在3年、5年局部病变控制率稍高（P＜0.05）。选择放化疗以后辅助性子宫切除术现在存在争议。同步放化疗联合手术治疗局部控制率更高，但对远期预后无显著影响，却降低放疗并发症，目前只适用于手术结束后仍有肉瘤残留，或病变已超过手术野的部份病人，NCCN手册推荐3类证据。

1.5 联合分子靶点抗生素 针对乳癌细胞特异性靶向的分子靶向药物的进展为LACC病人的治愈提供了新亮点。首次否认对于发作、转移或则持续性宫颈癌宫颈放疗一次要多少钱，化疗联合贝伐单抗治愈延长OS 3.7个月（P=0.004）；延长PFS 2.3个月。但贝伐单抗组2级及以上、3级及以上血栓形成率及3级以上胃肠道瘘发生率更高。2015年NCCN手册推荐贝伐单抗联合放疗做为发作转移及持续性宫颈癌的一线治愈。正在探求宫颈癌放化疗联合分子靶向治疗新领域：RTOG 0417临床Ⅱ期实验对巨块型ⅠB期和ⅢB期宫颈癌行同步放化疗联合贝伐单抗治愈，结果显示，中位随访3.8年，3年OS为81.3%，3年无病生存期（DFS）为68.7%。与RTOG 9001实验中单纯放放疗数据比较，其OS与DFS差别均无统计学意义。贝伐单抗治愈组没有4级胃肠道毒性，没有治愈相关的死亡风波。为表皮生长因子（EGF）受体的IgG1单克隆抗体宫颈放疗一次要多少钱，其模式为与EGF受体特异性结合，竞争性阻断EGF和其他官能团。主要应用于与手术联合治愈头颈部。一项随机Ⅱ期临床实验剖析同步放化疗+西妥珠单抗治疗ⅠB2～ⅢB期宫颈癌效果，结果并未延长病患DFS。目前有2项实验正在进行西妥珠单抗联合顺铂和手术在局部晚期宫颈癌中临床效果（和 7411），期待最终实验结果。

总之，目前对宫颈癌有效的靶向药物并不多，通过不断寻求合适的临床和分子标志物，将靶向药物适于临床受益最大的病人，有助于个体化治愈，是靶点治愈未来研究的方向。

2新辅助治愈+根治性手术

2.1 新辅助放疗 在手术设备及专业技术人员缺少的国家，LACC病人可考虑新辅助放疗后放疗治愈。新辅助放疗理论优势为缩瘤，降低术后切缘阳性率，消除亚临床病变，从而缓解病人生存及预后。临床实验评价ⅠB2期宫颈癌新辅助放疗效果，随机入组新辅助放疗病人143例，直接放疗病人145例。中位随访62个月，前者发作风险（RR=0.998）及死亡风险（RR=1.008）与前者均相同。直接放疗组中52%病人术后需补充手术，而新辅助放疗组为45%，但二者差别无统计学意义，新辅助放疗并没有额外生存受益。2003年，一项荟萃剖析5项随机对照研究中872例病人，发现与单纯手术相比，新辅助放疗后根治术能显著减少病人的病死率，但本研究存在多个混杂诱因，如手术并未同步放疗，术后辅助手术状况等。2010年，一项列入6项研究1072例病人Meta分析显示，新辅助放疗并不能缓解病人OS（HR 0.85，95% CI：0.67～1.07），但能提高术后病理高危诱因出现（如切缘阴性、淋巴结转移、宫旁浸润等）。新辅助放疗或许遮掩术后病理而造成治愈不足或过于治愈，值得逐步关注。基于当前循证医学根据，新辅助放疗并未缓解LACC的预后。期待正在举行的2项Ⅲ期临床实验结果（/），有望最终揭露新辅助放疗优劣。

2.2 新辅助放射治疗 对于ⅠB2和ⅡA2期宫颈癌病人，有研究机构选用新辅助手术，其目的是缩瘤，降低切缘阳性率，降低术中癌细胞播散，最终阻挡局部发作。常见模式有术前腔内手术及术前体外手术。Wen等举行一项Ⅱ期随机对照试验结果显示，腔内手术缩瘤疗效差于动脉灌注放疗，但优于静脉放疗。新辅助腔内放射治疗术后子宫淋巴结转移阳性率更低，但所有术前新辅助治愈均未缓解生存结局。来自美国东北部商会一项Ⅱ期多中心临床试验结果，对部份晚期宫颈癌术前行同步放化疗（+卡铂放疗3个周期，体外手术50.4 Gy），其放疗完成率为83.3%，病理完全缓解率为33.3%，部分缓解率为63.3%。2年生存率为70.7%，5年生存率增长为57.7%。LACC术前行新辅助放化疗对局部病变控制有效，但对远期预后影响需逐步研究。

3直接行根治性手术

LACC直接行根治性手术才能精确评估淋巴结状态，切除肿大淋巴结和原发病变，从而有利起草恰当的辅助治愈，但劣势是直接放疗切缘阳性率更高，绝大部分病人术后需补充治愈，增加治愈相关并发症和病死率。

4总结及展望

LACC局部病变较难控制，治疗疗效较好，最佳治愈方案现在仍存在较大争议。同步放化疗是手术设备充沛的发达国家采取的主要诊治模式，也是NCCN手册1类证据，而新辅助放疗后根治术主要适用于手术设备条件较好及年青的病人，但须要更多的临床研究。新辅助手术仅对局部病变控制有效，但对远期预后作用有限。放疗后辅助放疗作为一种手臂治愈方式，在晚期、复发及转移病人中可增加远处转移风险，但放疗时机、具体方案疗程及周期等未能统一和规范，有待逐步研究与更多的临床实验。靶向治愈是宫颈癌治愈全新领域，具有很大的潜在研究价值，势必会成为宫颈癌治愈的突破口。

参考文献略。

来源：龙行涛、周琦，局部晚期宫颈癌治愈状况与进展[J].中国实用眼科与外科月刊，2017，34（11）：1206-1209。