Ⅱ型糖尿病患者的福音：减肥针的科学原理

原创周业斌回归简约

注射减肥已经流行了一段时间。 随着马斯克等名人的提拔，甚至变得一票难求。 网上也盛传一针可以减10斤的说法。 这些减肥注射剂都是指GLP-1类似物（又称GLP-1受体激活剂），但这些药物的种类有很多。 同一种药物对于糖尿病或减肥的名称不同，其具体的减肥效果也不同。 误区，今天的文章就来详细讲解马斯克平台上的减肥镜头的科学原理。

2022年10月，埃隆·马斯克在推特上透露，他曾服用过减肥药

撰写者 | 周业斌（美国阿拉巴马大学伯明翰分校博士）

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减肥注射的降血糖功效

市场上的减肥针是人体分泌的天然激素胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的类似物。 GLP-1由肠细胞分泌，是由30或31个氨基酸组成的短肽。 其受体广泛存在于人体内。 GLP-1与不同组织器官上的GLP-1受体结合，可产生多种调节代谢的作用。

在药物开发中，GLP-1首先注意到的作用是刺激胰腺分泌胰岛素，同时抑制与胰岛素相反的胰高血糖素的产生。 这种效应是2型糖尿病的“自然选择”。 当人体血糖升高时，会分泌胰岛素来降低血糖水平，最终使血糖维持在稳定水平。 然而，当面临长期高血糖的压力时，身体却跟不上——胰岛素分泌不足； 或者身体对胰岛素“厌倦”了——看到胰岛素后的降血糖反应不再敏锐。 这使得身体无法维持正常的血糖水平，这是2型糖尿病的根本原因。

GLP-1对胰岛素和胰高血糖素的拉推作用对于2型糖尿病患者来说简直是个好消息，是治疗糖尿病的好种子。 然而，天然GLP-1在人体内非常不稳定，半衰期短，因此不能直接用作药物——无论是注射剂还是药物，都不可能稳定血糖一段时间。很久。

这给了现代医药研发一个大显身手的机会。 许多制药公司利用与GLP-1结构相似，但提高了稳定性等特性，生产出许多可以发挥GLP-1作用的药物，即GLP-1类似物或GLP-1受体激动剂。 GLP-1RA）。 这些药物对2型糖尿病取得了良好的治疗效果。 此外，GLP-1RA药物相对较新，并且比早已过了专利期的二甲双胍等老药贵得多。 近年来，他们已成为糖尿病药物市场上最赚钱的企业有效减肥药，许多产品被昵称为“糖王”。

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GLP-1RA还可以减肥

GLP-1RA药物现在这么受欢迎，绝不是2型糖尿病一亩三分地死守的结果——这几天大家热议的是减肥注射，而不是抗糖药。 - 糖尿病注射。

那么为什么GLP-1RA又成为减肥利器呢？ 2型糖尿病是一种代谢性疾病（1型糖尿病是一种自身免疫性疾病），往往与肥胖、缺乏运动等因素有关。 因此，2型糖尿病药物临床试验招募的受试者往往是肥胖患者，这让降糖药物成为观察“减肥”的“最爱”之物。

然而，这并不意味着抗糖尿病药物一定能帮助你减肥。 事实上，许多糖尿病药物都会增加体重。 就像胰岛素的使用会导致体重增加一样。 原因是胰岛素降低血糖，从血液中挤出的糖必须找到地方去。 一种出路就是将其转化为脂肪储存起来（胰岛素本身可以促进新陈代谢中的糖转化为脂肪），否则就不会发胖。 这是正确的。 磺酰脲类药物是一种曾经广泛使用的2型糖尿病药物，也有增加体重的作用，平均患者体重增加4-5磅。 至于2型糖尿病的一线药物二甲双胍，其对体重的效果相当令人满意：它不会增加体重，但其减肥效果在不同的研究中并不一致。 有些根本没有任何效果，有些则只看到轻微的效果。

但GLP-1RA药物与以往的抗糖尿病药物有很大不同。 我们说过，GLP-1受体分布于全身各处，GLP-1与不同组织上的受体结合，产生不同的作用。 可促进胰腺胰岛素分泌； 当食欲到达大脑时会抑制食欲； 当它到达胃时抑制胃排空。 后两种机制可以减少热量摄入，但不能帮助你移动双腿。 至少它们可以让你不想张嘴。 这为GLP-1RA药物减肥奠定了机制基础。

在2型糖尿病的临床试验中有效减肥药，多种GLP-1RA药物也达到了预期效果，与对照组相比，用药组有不同程度的体重减轻。 例如，流行的减肥注射剂索马鲁肽被用于一项2型糖尿病临床试验，受试者的平均基线体重约为99.3公斤。 每周 1 毫克的剂量导致 40 周后平均体重减轻 5.7 公斤。

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为什么GLP-1RA有减肥明星的称号？

多种GLP-1RA药物在2型糖尿病的临床试验中显示出减肥效果。 有些药物，如索马鲁肽，也导致体重减轻十多磅。 这导致一些医生开始超说明书用药（即超过批准剂量）。 药物适应症）一些 GLP-1RA 用于帮助人们减肥或控制体重。 然而，一些 GLP-1RA 如今可以变成减肥针，不仅仅是因为它可以降低血糖。

别看无数声称能减肥的保健品、营养品。 比如普洱茶最流行的时候，也是打着去油的幌子。 然而，制造出能够准确判断减肥效果的药物非常困难，基本上是新药研发的坟墓。 一方面是因为它的有效性不容易证明，另一方面是因为减肥药物的安全标准非常高。

肥胖是心血管病、糖尿病等疾病的高危因素。 甚至某些癌症在肥胖人群中的发病率也更高。 但问题是，面临多种疾病的风险，并不意味着肥胖者“胖”了、得了病。 肥胖者可能非常健康，没有需要治疗的特别紧急和危险的疾病。 因此，严肃的减肥药物，即只治疗肥胖的药物，与健康人使用的药物接近，安全系数一定很高。 在减肥药的历史上，也曾发生过芬芬（芬氟拉明/芬特明）等恶性事件，上市后因毒性问题被下架。 制药公司和监管机构都高度谨慎。

现在，当大家关注GLP-1RA药物时，他们关注的焦点是这些药物在减肥方面的效果如何。 事实上，制药公司敢将这些药物开发为减肥药，FDA等监管机构也敢批准。 不容忽视的一件事是这些药物的安全性。 性爱出奇地好。

抗糖尿病药物通常有一个需要担心的副作用：低血糖。 使用胰岛素治疗糖尿病的人常常会在身边放一些糖果和巧克力，以防发生低血糖。 GLP-1RA药物的伟大之处在于单独使用时没有低血糖的风险。 虽然GLP-1可以促进胰岛素分泌，但这只有在体内血糖过高时才会发生。 也就是说，GLP-1RA的降血糖作用取决于血糖浓度。 如果浓度不高，血糖就不会下降，避免了低血糖的风险。 可能性。

上述减肥药芬芬因具有心血管毒性而被撤市。 在糖尿病药物研发史上，曾有过一些噻唑烷二酮类药物上市后被发现会增加心血管疾病风险的先例。 同样考虑到噻唑烷二酮类药物的问题，FDA在2008年直接对抗糖尿病药物进行了限制：新的糖尿病药物不仅要证明可以降低血糖，还要有临床试验证明不会增加心血管风险疾病。 为什么FDA对抗糖尿病药物如此严厉？ 由于高血糖的最大危险之一是增加心血管疾病的风险，因此降低血糖的主要目的是减少心血管疾病的威胁。 如果抗糖尿病药物会增加患心血管疾病的风险，那么服用它们还有什么意义呢？ 这就是FDA高度重视抗糖尿病药物增加心血管风险的原因。

这意味着2008年以后，糖尿病药物必须完成心血管疾病临床试验后才能在美国上市。 这项试验需要比临床试验更多的受试者来确认降糖效果，而且需要的时间也更长。 。 许多药企因抗糖尿病药物研发大幅增加而减少了相关投入（2020年FDA更新了相关法规，不再严格执行心血管风险验证）。 但另一方面，这种吹毛求疵也让后来的抗糖尿病药物难以上市。 药用牛（安全）搞砸了。 例如，GLP-1RA药物不仅根据FDA相关规定排除了心血管毒性，而且实际上还表现出了降低糖尿病患者心血管疾病风险的保护作用。

综上所述，GLP-1RA是一种降糖药物，对糖尿病患者具有心血管保护作用，单独使用时甚至不存在低血糖的风险。 因为有这么好的安全基础，所以可以分离出这类药物的减肥效果，用于减肥方向的研发。

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转向减肥，成为一鸣惊人

几乎没有人反对减肥是困难的，但制作一种有效的减肥药物并不比减肥困难。 奥利司他（），一种广泛使用的减肥药，作为脂肪酶抑制剂，可以抑制脂肪的吸收。 多项临床试验证实，使用一年后，受试者比对照组减轻的体重更少。 重了2-3公斤。 要知道，服用减肥药的受试者往往BMI在30以上，100公斤的体重是平均水平，而2-3公斤的体重则是只有用放大镜才能看到的差异。

有一个“临床显着体重减轻”的医学标准：体重减轻5%。 5%看似不多，但即使加上运动和饮食控制，这也是大多数肥胖患者无法克服的一座大山。

GLP-1RA本身非常安全，在2型糖尿病的临床试验中，许多受试者也实现了显着的体重减轻。 因此，一些在减肥方面表现更为出色的GLP-1RA药物也开始投入减肥战场——直接招募没有2型糖尿病的肥胖患者进行临床试验，看看是否可以作为减肥药物而不管糖尿病。

第一个开始测试减肥效果的人是利拉鲁肽（），结果一鸣惊人。 2009年《柳叶刀》发表的一项临床试验显示，BMI为30-40的受试者在运动和饮食控制的背景下每天注射1.2/1.8/2.4/3.0毫克利拉鲁肽。 （不同组），20周平均减重4.8/5.5/6.3/7.2公斤。 相比之下，安慰剂仅减重2.8公斤，前述奥利司他减重4.1公斤。

达到临床显着体重减轻（即体重减轻 5%）的受试者比例在安慰剂组中为 30%，在奥利司他组中为 44%。 3毫克利拉鲁肽多少钱？ 76%！

这些是 20 周治疗的数据，后来的研究显示了利拉鲁肽在更长时间内的减肥能力。 一项对 3000 多人（平均基线体重约 106 公斤）进行为期 56 周（超过一年）的临床试验显示，3 mg 利拉鲁肽使用者中有 62.3% 的体重减轻了 5% 以上，33.9% 的使用者体重减轻了 5% 以上。体重减轻了 10% 以上。 %，平均减重9.2%。

凭借其惊人的减肥效果和良好的安全性，2014年FDA批准利拉鲁肽用于帮助肥胖患者减轻或控制体重。 这也是市场上第一个减肥注射剂。 （注：利拉鲁肽原药于2011年在中国获批用于糖尿病，仅比FDA晚了一年，但在中国尚未获批用于肥胖适应症；原药于2017年开始进入医保，且专利已过期；今年3月30日，我国首个利拉鲁肽生物类似药获批。有趣的是，近期，这款生物类似药在原研药没有减肥适应症的情况下，却被批准用于减肥适应症。）

尽管利拉鲁肽把奥利司他等减肥药的前辈摩擦在地板上，但其效果与后一代的GLP-1RA药物相比根本算不了什么。 如今的网红减肥注射液索马鲁肽，在研究减肥效果的三期临床试验中，68周内平均体重减轻14.9%，体重减轻5%以上的受试者比例占更多超过80%，达到30.9%。 % 的受试者体重减轻超过 20%。

这还没有结束。 利拉鲁肽和索马鲁肽均由诺和诺德开发。 还有另一家在GLP-1RA领域地位显赫的制药公司——礼来公司。 2022年7月，礼来公司公布了其新一代GLP-1RA药物替西帕肽（）治疗肥胖症的III期临床试验结果，三个剂量，5mg、10mg和15mg，随访时间72周，基线体重约为105公斤，平均减重分别为15%、19.5%和20.9%——正在向平均20%的方向发展。 胃绕道手术等减肥手术所达到的减肥效果仅在1-2年内平均减重25-30%。 高剂量替西帕肽组中超过三分之一的受试者体重减轻了 25% 以上，这与减肥手术相当。

替西帕肽和索马鲁肽与其前身不同。 它们是双重激动剂。 它们不仅是GLP-1的类似物，而且与另一种激素GIP相似。 该药物目前仅获得 FDA 批准用于糖尿病，但今年应该会批准用于治疗肥胖症。

读完本文后，很多人可能都渴望自己去尝试一下。 与其追求损失20%，减少5%也不错。 有这种想法的朋友上网一搜可能会傻眼。 减肥注射剂好像有很多，比如利拉鲁肽、索马鲁肽。 如何区分这些呢？ 即使你为了防止失误而选择了最流行的索马鲁肽，你也会发现有好几个不同的品牌和剂量。 原理简单的GLP-1RA药物在现实世界中为何变得如此复杂？ 谁是输家？ 咱们下次来听听分解吧。

参考

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本文由科普中国·星空计划资助

主办：中国科协科普部

出品单位：中国科学技术出版社有限公司、北京中科银河文化传媒有限公司

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