谷氨酰胺酶抑制剂在肾癌二期临床错过试验一级终点

今天，一家美国生物技术公司宣布，其旗舰产品谷氨酰胺酶抑制剂（CB-839）未能达到肾癌 II 期临床试验的主要终点。 该试验招募了 444 名二线或晚期 RCC 患者，并将其对 PFS 的影响与安慰剂进行比较。 结果显示，两组之间没有差异（9.3个月与9.2个月，未能达到统计学上的显着差异）。 该产品也正在进行与K药联合治疗KEAP1/NRF2突变肺癌的临床试验，但第一个适应症的失败显然不是什么好事。 受此消息影响，CALA今日大跌45%，并宣布裁员35%。

药源分析

为了维持高消耗，肿瘤必须重塑细胞的代谢系统。 除了平衡能量和建筑材料需求外，它们还产生一些免疫抑制和促进生长的信号分子。 氨基酸是生命中最重要的原料之一。 氨基酸代谢物是生物体寻找新功能的重要场所。 它们也可能是参加真人秀节目中筛选最多的内源性物质之一。 因此，氨基酸代谢受到肿瘤的拖累也就不足为奇了。 。 继PD-1之后最重要的免疫调节剂IDO抑制剂，抑制色氨酸降解产物的产生。 失败后，IDO基本从制药行业消失，但其他氨基酸代谢酶仍然很有吸引力，其中包括IDO下游的色氨酸降解产物犬尿氨酸代谢酶。 CALA的平台主要干扰这些氨基酸的代谢，其中精氨酸水解酶抑制剂是与IDO领导者合作开发的。

RCC 是一种代谢失调的肿瘤，会干扰肿瘤细胞对谷氨酸的依赖。 今天的试验不筛选突变群体，但需要 NRF2 突变。 谷氨酰胺酶是谷胱甘肽合成的重要调节酶，而谷胱甘肽是细胞内关键的还原物质，对于控制细胞内氧化物的浓度非常重要。 生物大分子有很多可以被氧化的基团谷氨酰胺合成酶，如蛋白质、DNA、RNA等的巯基，氧化可以显着改变这些生物分子的功能。 例如，当巯基被氧化时，它会失去亲核功能，因此氧化还原是调节细胞内生态系统的主要机制。 KEAP1/NRF2系统是细胞对外应激反应的主要调节因子之一，Reata的Nrf2激活剂平台已生产出多种罕见病药物，即将上市。 大约20%的肺癌患者这条通路发生突变，导致谷胱甘肽失衡。 这就是为什么今天虽然RCC失败了，但CALA仍然对NRF2突变肺癌充满信心。

除了代谢酶的入口点外，氨基酸转运机制也是干预的目标。 例如，赖氨酸转运蛋白也是治疗靶点，特别是对于某些乳腺癌。 然而，干扰肿瘤代谢并不比直接关闭细胞生长激酶抑制剂或靶向爆破ADC更好。 这是一个复杂、曲折的策略，目前成功的案例有限。 最成功的应该是IDH抑制剂，但尽管通过AA途径上市，但III期临床结果并不是很好。 尽管近年来RCC的标准疗法发生了令人眼花缭乱的变化，但其作用机制仍然基本局限于血管生成抑制剂、mTOR和PD-1。 肯定需要具有新机制的药物。 CALA的失败不仅让我崩溃谷氨酰胺合成酶，氨基酸代谢的失败也是这个研究方向的遗憾。