韩涛周冷潇：突破性发现！天津肝他汀药物研究重大突破

作者刘路韩涛周冷潇重庆市第三中心诊所肝外科

他汀类抗生素作为重要的解毒抗生素被广泛应用，研究已否认他汀类抗生素对于肿瘤病患来说是安全的。近些年来有关他汀类抗生素在多种肿瘤包括丙型脑炎、脂肪性肿瘤、肝硬化和肝细胞癌预防领域的研究逐渐增多。研究发觉除解毒功能外，他汀类抗生素还具备多种功能，包括消炎、调节免疫、抗增殖、抗氧化以及缓解心脏内皮功能、抑制胆碱酯酶集聚等，而且对革兰阳性菌及阴性菌均有抑止作用，他汀类抗生素显显出作为疾病诊治新技巧的曙光令人瞩目。本文就近年来有关他汀类抗生素在疾病预防方面的研究做一述评。

1他汀类抗生素在NAFLD预防中的作用

NAFLD是现今导致血小板下降最常见的成因，同时是心神经丑闻的高危诱因，只是心神经疾患病人死亡的主要成因之一。NAFLD病人常常还要解毒医治来防治心神经丑闻的发生，所以他汀类抗生素的应用尤为重要。里斯本一项累计2578例病人的研究阐明应用他汀类抗生素2年后超声显示脑部脂肪变状况显著降低。近些年相关研究多为小样本实验，且推论不一，仍需逐步验证。

2他汀类抗生素在丙型脑炎预防中的作用

HCV通过多种途径依赖寄主的脂代谢。首先，HCV病毒颗粒经由LDL-C激酶踏入肝细胞部份复制，其中有一步依赖于香茅酰香茅酰化，这个过程还要固醇合成途径中的一种产物，羟乙基戊二酸单酰辅酶Ａ还原酶抑止剂可干扰此过程，故现在觉得他汀类抗生素或许具备部份耐旱毒作用。近些年的一项队列研究发觉HCV传染与LDL-C水平有关他汀类药物有哪些，但是HCV治愈成功的关键在于增加LDL-C水平。HCV与脂代谢间的种种关联提示了他汀类抗生素在丙型脑炎治愈过程中的重要作用。

一项Meta剖析综合了5项研究累计454例病人得出推论，在接受IFN联合青霉素治愈的丙型脑炎病人中，联合他汀类抗生素治愈的病人持续病毒学应答率有显著下降。一项回顾性研究对3070例接受IFN联合青霉素治愈的病人进行了剖析，结果阐明治愈开始前的高LDL-C水平及他汀类抗生素的应用对持续病毒学应答有一定暗示作用。有研究阐明按照不同基因型分组，应用他汀类抗生素可明显增加基因1型病人的ALT水平，揭露了不同种类他汀对于不同基因型病人的效果存在差别。

近期，Simon等回顾了队列，又为其提高了一些新的信息：首先，虽然他汀类抗生素增加持续病毒应答率，但其防治作用在没有达到持续病毒应答的病人中同样有效；再者，他汀类抗生素对于肝细胞癌的物理防治疗效是不依赖于其阻挡肝纤维化进程作用的；第三，他汀类抗生素的有益作用是药量依赖性的，主要表现在阿托伐他汀与氟伐他汀。综上所述，现今已有研究提示他汀类抗生素能增加丙型脑炎病人持续病毒学应答率，使得该效应在不同基因型之间存在差别，常年应用他汀类抗生素可增加肝细胞癌风险，但大多为回顾性研究，推论尚需高级别循证医学证据支持。

3他汀类抗生素在甲型脑炎预防中的作用

近些年有研究显示，他汀类抗生素除了才能提升甲型脑炎病人机体的抗逆性毒活动，并且可以减少肿瘤风险，但是这些效应是药量依赖性的。一项研究观察了71847例慢性甲型脑炎病人，结果显示他汀治愈组除了可以增加患白血病发生风险，其他恶性脑瘤的风险还有所增加，同时该实验阐明应用他汀类抗生素及二甲双胍才能逐步减少慢性甲型脑炎病人的肿瘤发生风险。一项美国的队列研究显示，应用他汀类抗生素的甲型脑炎病人肝硬化累积发生率相比未应用他汀类抗生素组明显增加，使得在控制相关诱因差距后，他汀类抗生素对于甲型脑炎病人的胰脏仍具备保护作用。

虽然有以上证据，他汀类抗生素对于甲型脑炎病人的保护性作用还需审慎解析。因有Meta剖析结果显示，甲型脑炎病患相较健康人群具备更高的调节性Ｔ腮腺细胞（Treg）水平。HBV高病毒载量常常伴随着高Treg水平，所以他汀类抗生素或许通过提高Treg消弱耐旱毒免疫应答，即他汀类抗生素或许通过Treg途径导致甲型脑炎再活动。他汀类抗生素可诱导Treg的蓄积，这些效规避甲型脑炎病人是有害的，故高药量他汀类抗生素的应用还需审慎。

4他汀类抗生素在肝硬化及门静脉高压预防中的作用

研究阐明他汀类抗生素可以缓解内皮功能失调，在内毒素、血管紧张素Ⅱ以及低血容量所造成的病变反应中凸显出消炎作用，并能减少肝星状细胞（HSC）活性。之外，他汀类抗生素可阻断讯号通路的非精典途径，减轻肝硬化门静脉高压，因而对缺血性疾病产生保护。现在他汀类抗生素是否还能避免肝硬化门静脉中风产生还不明晰，因此有研究发觉，对于恶性脑瘤病人，他汀类抗生素可明显增加其深静脉中风产生的累积发生率。这阐明他汀类药物在代偿期及失代偿期肝硬化的逐步研究重点在于防治门静脉中风产生。

最近一项研究显示，对19379例代偿期肝硬化病人应用他汀类抗生素（多数为辛伐他汀）医治具备更低的传染发生率及病死率。现在并没有数据否认他汀类抗生素才能缓解肝硬化病人传染和脓毒症的预后，但有Meta剖析显示相比未应用他汀类抗生素的病人，予以他汀类抗生素治愈的严重传染或脓毒症病人病死率增加。因此另一项实验结果阐明虽然他汀类抗生素才能增加由脓毒症向急症休克进展的风险，但在病死率、住院天数、再入院率方面并无显著差别，所以需更多研究来逐步评估他汀类抗生素对于肝硬化合并传染及脓毒症病人的临床弊端。一项回顾性研究显示他汀类抗生素可明显延长肝硬化病人的平均生存期，在Child-PughA级病人中更为显著，使得能增加肝硬化失代偿的风险。

肝内微循环改变、肝内神经阻力降低以及胰脏神经舒张是导致门静脉高压的主要成因，NO是导致脑部及其他胰脏神经舒张的主要分子，NO的生成与抗纤维化、抗炎以及抗中风息息相关。研究阐明辛伐他汀还能降低肠道及胰脏的NO生成，增加心脏阻力，缓解肝硬化病人餐正门静脉压下降病症，而不影响体循环；当辛伐他汀药量降低至40mg，可使肝静脉压力梯度显著减少。一项多中心双盲随机对照实验结果阐明，相比开导剂组，辛伐他汀使死亡相对风险增加61%，但再流血发生率两组并无显著差别。

5他汀类抗生素在HCC预防中的作用

肝细胞癌最常发生于肝硬化病人，只有不到20%的肝细胞癌发生于非肝硬化病人，因而他汀类抗生素治愈很或许通过其抗纤维化作用间接影响肝细胞癌的发生。近些年一项包括10项研究累计例病人的Meta剖析显示，他汀类抗生素才能增加肝细胞癌的发生风险。另有研究发觉在标准碱基类抗生素治愈方案中加入他汀类抗生素，可明显增加肝细胞癌发生率，由此可推断他汀类抗生素与核酸类抗生素在防治肝细胞癌方面具备协同作用。

近些年来一些研究阐明他汀类抗生素对于肝细胞癌病人的预后也具备一定缓解作用。近期台湾一项针对1036例病人的研究结果显示，他汀类抗生素就能明显延长初期肝细胞癌病人（Ⅰ或Ⅱ期）的平均生存期，另一项随机对照实验结果阐明，阿托伐他汀能明显延长正在接受放疗的晚期肝细胞癌病人的平均生存期，其推论随即得到了英国一项随机对照实验的逐步否认。最近日本一项对20200例姑息治愈的肝细胞癌病人的研究结果显示，他汀医治组各阶段的肿瘤相关病死率明显减少50%。以上研究结果提示他汀类抗生素可增加疾病或肿瘤相关病死率，在肝细胞癌病人治愈方案中加入他汀类抗生素才能明显延长5～9个月的生存时间。

6他汀类抗生素在PBC及胃液淤塞性疾病预防中的作用

PBC病人因为胃液淤塞使胃液酸的分泌降低，从而降低了脑部固醇的合成，同时，因为肝细胞功能增加以及血糖在大肠的吸收衰退，功能性LDL配体也相应减小。在胃液淤塞性疾病中，主要的脂蛋白是脂蛋白-X，现在觉得它的主要功能是阻挡LDL氧化，因此它或许对增加肝硬化风险有一定作用。PBC病人中HDL水平各异但TG水平普遍偏低。近些年有研究阐明他汀类抗生素或许通过其抑菌作用减缓PBC进展，但仍缺少足够证据。

7他汀类抗生素的安全性

现在研究已否认应用他汀类抗生素最初3个月引发的血小板下降，无需调整服药药量即可恢复正常，不配药亦不会发作。肝酶持续下降＞3倍正常值上限在普通人群中的发生率＜1%。近些年一些小型前瞻性队列研究评估了普伐他汀、阿托伐他汀的安全性，对象是肝酶正常并有基础癌症的病人，研究结果均阐明，应用他汀类抗生素或许或许出现转氨酶能轻微异常，但并无严重肝酶下降倾向且不同时存在脑部合成功能障碍。

8总结

综上所述，他汀类抗生素对于肿瘤病患来说，其安全性良好，尤其是在丙型脑炎、NAFLD／NASH、PBC中的应用。针对他汀类抗生素的研究参差不齐，且多为回顾性研究，尚缺少劝说力，仍需高级别循证医学证据，考量优劣他汀类药物有哪些，当心盲目应用他汀类抗生素。但已有研究提示他汀类抗生素在疾病预防中的作用值得逐步研究和思考，着重于荣获肿瘤病患应用他汀类抗生素的常年随访数据，并在小型前瞻性随机对照实验中对比他汀类抗生素的治愈疗效。

摘自《临床肝胆病月刊》第33卷第5期