睡眠不足的受试者表现出异常的脑功能动态结构

1 简介

睡眠不足是现代社会的一个普遍问题。 此前的研究报告显示，35%的美国成年人在典型的24小时内睡眠时间不足7小时，而这一现象在美国中学生和老年人中更为突出。 有充分的证据表明，睡眠不足对人类健康有害，并且可能导致认知障碍，即使在一晚睡眠不足之后也是如此。 值得注意的是，注意力缺陷、工作记忆受损、决策能力受损和情绪处理受损都与特定夜晚的 SD 相关。 此外，近年来的研究表明，SD是阿尔茨海默病、帕金森病等多种神经系统疾病的致病机制之一。 患有精神障碍的人在这些疾病的早期阶段会经历睡眠剥夺，一些研究表明，这种睡眠剥夺可能是精神病的潜在病因机制。 因此，阐明SD的潜在机制是基础和临床神经科学的一个重要目标。 越来越多的神经影像学研究利用磁共振成像。 近期，我们课题组在该研究领域开展了一系列研究。 通过将 SD 会话与静息唤醒 (RW) 会话进行比较，我们报告了 SD 后抑制控制的表现较差以及抑制控制的大脑激活缺陷。 我们进一步发现，一晚的 SD 可能会引起大脑的结构变化，而 RW 会话的结构 MRI 数据可以线性预测 SD 后反应抑制的变化。 使用掩蔽独立成分分析，我们的研究小组报告了静息态功能 MRI (-STATE MRI) 数据中海马次区域静息态功能组织的破坏以及半球间静息态功能连接 (FC) 的增加。 它可能反映了SD后的补偿机制。 使用扩散张量成像，我们检查了个体间认知能力差异与大脑白质特征之间的关系。 这些研究使用了典型的实验范例，其中进行了两次 MRI 扫描（一次在 SD 后，一次在 RW 后）。 然而，此类研究描述的是大脑在 SD 之后受到调节，而不是 SD 期间的调节过程。 为此，我们课题组增加了整个SD期间的MRI扫描次数，并探讨了SD一晚期间大脑对持续注意力任务和工作记忆任务反应的动态变化。 上述研究从静态和动态两个方面揭示了SD的神经机制，让我们对SD有了更深入的认识。

除了使用重复功能磁共振成像（fMRI）进行动态分析外，最近的研究还研究了基于滑动窗口方法的静息态扫描中SD对动态功能性大脑组织的影响，时间序列从几秒到几分钟不等。 研究表明，SD 后，FC 状态之间的停留时间和传播发生了变化。 研究了部分 SD 后丘脑 FC 变异性与年龄相关的变化，并报告了年轻人在 3 小时睡眠限制后左侧丘脑和左上顶叶皮层之间的 FC 变异性降低。 然而，FC 状态分析测量的是全脑动态 FC 模式，而不是特定区域的动态 FC 架构。 FC 变异性分析量化了两个大脑区域之间 FC 的波动，但缺乏全局信息。 最近，张等人。 提出了一种新的中尺度脑功能动力学测量方法——与特定区域相关的功能结构的时间变异性，这与上述两种测量动态FC跨区域特性的方法不同。 这种方法允许对区域及其神经活动的时间变异性进行耦合分析，并且可以定位显示组间变异性显着变化的区域，以及显示与行为相关的显着变异性的区域，从而有助于揭示脑部疾病。 潜在的神经影像机制。 它已成功用于治疗多种疾病，包括精神分裂症、重度抑郁症、中风、帕金森病和阿尔茨海默病。 这些研究表明，时间变化可能为大脑疾病的神经基础提供新的见解。 考虑到 SD 可能是这些疾病的潜在致病因素，实验控制的 SD 是精神分裂症的一种有价值的实验医学模型，对 SD 后时间变异性的研究可能会增进我们对临床疾病病理生理学的理解。 然而，SD 对时间变异性的影响尚未得到描述。 在本研究中，我们调查了一晚 SD 对 55 名健康年轻受试者的时间变异性的影响。 首先，我们使用Zhang等人介绍的方法测量了RW和SD后FC结构的区域水平时间变异性，并比较了RW和SD状态之间时间变异性的差异。 同样，使用 (Sun et al., 2019) 引入的方法分析了 FC 架构的网络内和网络间时间变异性。 最后，我们使用逐步回归分析探讨了时间变异性和警惕性注意力之间的相关性。

2、方法简述

2.1 实验对象及实验过程

本研究招募了西安电子科技大学68名健康青少年正手受试者。 排除异常数据后，共纳入55名受试者，平均年龄20.58～1.83岁（范围18～23岁；男29例，女26例）。

所有受试者均计划参观实验室三次。 在第一次访问时，受试者接受了筛选过程，并被告知实验程序并获得有关精神运动警惕性测试（PVT）的说明。 受试者还被要求在整个实验过程中记下睡眠日记，以验证受试者是否遵守规律的睡眠时间表。 一周后，符合纳入标准的受试者进行了第二次就诊。 在这次访问中，受试者经历了 RW 阶段或 SD 阶段。 在第三次访问期间，受试者经历了另一个阶段。

我们使用 PVT 来测量警惕性注意力，这是一个受到 SD 严重损害的认知领域。

磁共振数据来自中国西安空军军医大学西京医院放射科的 3T GE MR750 扫描仪。 收集 T1 结构图像和 7 分钟静息态 MRI 数据。 受试者放松、固定、睁开眼睛且清醒。

2.2 数据分析

2.2.1 预处理

SPM12 和 CONN 用于预处理。 为了稳定信号并让参与者适应扫描噪声，我们丢弃了每个会话的前五卷数据。 然后使用 CONN 的默认预处理管道对剩余的 205 个卷进行预处理，该管道由 7 个步骤组成。 (1)功能重组与阐释。 使用 SPM12 重排和去扭曲程序将剩余数据重新排列到每个会话的中间音量，以进行头部运动校正。 为了控制头部运动对结果的影响，每次训练期间平移超过 2 毫米或旋转超过 2 毫米的受试者被排除在最终分析组之外。 六名参与者被排除在高头运动之外。 (2) 重新排列后的数据以(0,0,0)坐标为中心。 (3)切片修改。 (4)异常值检测。 使用伪影检测工具箱 (ART;) 基于中间设置（标准样本中的 97%）对功能扫描进行伪影和运动异常值识别。 全局血氧水平相关 (BOLD) 信号变化超过 5 个标准差且帧内位移超过 0.9 毫米的时间点被标记为异常值。 (5)功能的直接分割和归一化。 使用 SPM12 统一分割和标准化程序，体素大小为 ³。 (6)三维t1加权结构图像以(0,0,0)坐标为中心。 (7)结构分割和归一化。 结构数据被分割为灰质、白质和脑脊液，并使用与功能数据类似的程序标准化为具有体素大小 ³ 的标准 MNI 空间。 (8)功能平滑性。 为了提高BOLD的信噪比，使用全宽为8 mm的半极大高斯核对数据进行空间平滑。 最后，使用基于解剖部件的噪声校正程序来利用去噪管道。 混杂因素包括来自白质和脑脊液的 10 个噪声成分（各 5 个成分）、主成分分析、12 个运动相关参数（3 个平移参数和 3 个旋转参数及其相关的一阶导数）以及来自功能异常值检测期间获得的 Scrub 参数。 然后，以0.008-0.09 Hz的频率窗口进行时间带通滤波，以关注缓慢的频率波动，并最大限度地减少生理、头部运动和其他噪声源的影响。 还执行线性去趋势以消除每个会话中的线性趋势。

2.2.2 FC结构的时间变异性

图 1 说明了计算时间变异树类型的分析流程。 基于先前描述的方法评估 FC 结构相对于大脑区域的时间变异性。 1）将整个大脑分为N个区域，2）提取相应的平均时间序列，3）在时间序列中添加窗口分割，4）计算窗口内的NXN FC矩阵，5）计算区域级别的时间变异性。 第 k 个区域的时间变异性计算如下：

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右边方程的后半部分计算了区域k在时间i和时间j的FC矩阵的相关性平均值，它是区域k在不同时间窗口的平均相似度的度量。

此外，网络级FC结构的时间变异性计算如下：1）N ROI分为9个功能子网，包括皮下、小脑和Yeo（2014）的7个静息态网络：视觉、感觉运动、以及背部注意、腹侧注意、边缘、额顶、默认网络。 对于网络 p，分配了 Np 个 ROI。 网络内时间变异性：

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网络间时间变异性：

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最后进行验证分析和统计分析。

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图1 计算三种时间变异性的过程

3. 结果

3.1 行为数据

SD 后 PVT 性能更差，如表 1 所示。

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3.2 区域时间变异性

在RW期间，受试者在大量大脑区域中表现出较低的区域水平时间变异性（图2a），特别是VN（包括双侧楔叶、双侧距状皮层、双侧舌回和双侧梭状回）、DMN（包括双侧眶外侧回（ ）、双侧额上回内侧（ ）、双侧额上回内侧眶（ ）、左额下回眶部（ ））和VAN（包括双侧岛叶、双侧缘上回（SMG）和扣带回的aal3图）在SUB（包括丘脑、壳核和伏隔核（N_Acc））、CN和双侧外侧前扣带皮层、胼胝体上皮层中观察到高区域水平时间变异性（图2a）。这些结果表明，VN、DMN和VAN区域的功能结构在不同时间窗口下高度相关，而SUB、CN和其他区域是异步的；对于SD阶段，低区域水平时间变异性覆盖双侧楔叶、双侧钙区、双侧杏仁核、双侧板内丘脑和双侧外侧后丘脑（图 2b）。 受试者在双侧 AAL3 图谱、双侧 N_Acc、左腹后外侧丘脑、双侧背内侧大细胞丘脑和小脑中表现出高区域水平时序（图 2b）变异性。 与RW组相比，经过FDR校正后，受试者多个大脑区域的区域水平时间变异性显着增加。 受影响区域包括双侧、左侧、双侧、双侧海马（HIP）、双侧辅助运动区（SMA）、双侧中央后回、双侧小脑半球小叶Ⅲ区（ ）等（表2，图2c）。 此外，经过FDR校正后，丘脑和蚓部各亚区域的区域水平时间变异性显着降低。

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图2 静息觉醒和睡眠剥夺后AAL3模板的全脑区域时间变异性拓扑

3.3 网络级时间变异性

如图 3 和表 S1 所示，睡眠不足的受试者在 DMN 和 SMN 中表现出网络内时间变异性增加，而使用 AAL3 图集，在 FDR 校正后发现 SUB 和 CN 中网络内时间变异性降低。 。

对于所有 36 个网络间时间变异性，在 SD-FDR 校正后，发现 20 个显着增加，1 个显着减少（表 3、图 4）。

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图 3 AAL3 配置文件显示 RW 和 SD 之间网络内时间变异性的显着变化。

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图4 使用AAL3图进行FDR校正后如何增加性功能时间k，RW和SD之间的网络间时间变异性发生显着变化。

3.4 验证结果

对于 Shen-268 图集，区域级时间变异性，在受试者的 FDR 校正 SD 后，大范围脑区（如 VN、SMN、DAN、VAN、LN、FPN、DMN 和 cnn）的区域级时间变异性为重要的。 增加。 我们还发现丘脑和小脑区域水平的时间变异性显着减少。

同时，我们还发现使用两种大脑模板进行 SD 后，几个丘脑亚区域在区域水平上表现出时间变异性降低（表 S2 和图 5）。

关于网络间时间变异性，我们在Shen-268功能图中发现，经过FDR校正后，有19例网络间时间变异性显着增加，4例网络间时间变异性显着降低（在LN中） 、VN、VAN、DMN 和 SUB 之间）（表 S3 和图 S3）。 然而，在使用两个图进行 SD 后（图 6），15 个网络间时间变化显示出显着变化：VN-SMN、VN-DMN、SMN-DAN、SMN-DMN、DAN-LN、DAN-FPN、DAN -DMN 、DAN-CN、VAN-FPN、VAN-DMN、VAN-CN、LN-FPN、FPN-DMN、FPN-CN 和 DMN-CN。 SD 之后，所有这些子网对的网络间时间变异性均增加。

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图 5 使用 AAL3 模板和 Shen-268 功能图谱，重叠的大脑区域显示 SD 后区域水平时间变异性的显着变化。

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图 6 使用 aal3 图和 Shen-268 功能图进行 SD 后，共享子网对显示网络之间时间变异性的显着变化。

3.5 时间变异性与临床变量之间的相关性

对于SD状态，我们经过逐步回归分析发现（图7）。 只有 10% 的慢速 1/RT 可以作为 vn 和 DMN 之间网络间时间变化的重要预测因子。 上述结果表明，10%慢1/RT对VN-DMN网络之间的时间变异性具有显着的负面影响。 然而，时间变异性差异与 PVT 测量差异之间没有显着关系。

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图7 时间变异性与SD状态下PVT的性能相关

4。讨论

在本研究中，我们采用了一种新的指标（时间变异性）来探索 SD 后静息状态下 FC 的动态变化。 我们的主要发现如下。 （1）在区域层面，与RW相比，睡眠剥夺受试者表现出广泛的显着变化，包括多个大脑区域的时间变异性增加，如视觉皮层、初级感觉运动皮层、FPN、DMN等，以及SD 后几个丘脑亚区域的时间变异性降低（图 5 和表 S2）。 (2)关于网络内时间变异性，SD之后DMN的网络内时间变异性增加。 （3）受试者SD后，包括VN-DMN和FPN-DMN在内的15个子网的网络间时间变异性增加（图4和图6）。 (4) VN 和 DMN 之间的网络间时间变异性与 SD 状态下 PVT 的 10% 慢 1/RT 显着负相关，如 AAL3 曲线所示（图 7）。 这些结果表明，睡眠不足的个体在时间变异性方面表现出广泛的功能网络异常，这也与行为表现相关，为理解 SD 提供了新的见解。

对于 RW 状态，我们发现 VN、DMN 和 VAN 区域（例如楔叶、距状皮层、梭状回、内侧额回和岛叶）表现出非常低的区域水平时间变异性，这与健康对照中的发现一致张等人。 各组的研究结果是一致的。 然而，SUB和CN区域表现出较高的区域水平时间变异性，这是Zhang等人没有发现的。 这些不同的发现可能源于不同的大脑模板。 张等人计算了 AAL 模板 90 个区域的区域级时间变异性，排除 CN 并将丘脑视为整个 ROI。 我们测量了 152 个 aal3 模板区域和 268 个包含 CN 的 Shen 图区域的区域级时间变异性，并将丘脑分为几个子区域。

SD之后，在功能网络的大范围区域（VN、SMN、VAN、LN、FPN和DMN）中发现区域水平的时间变异性增加，这表明这些区域之间的动态FC序列仍然独立于所有其他区域地区。 先前的神经影像学研究表明，使用低频波动幅度 (ALFFs)、波动幅度百分比 (PerAF) 和区域均匀性 (ReHo)，SD 后视觉皮层和感觉运动皮层的区域自发波动增加。 齐等人。 (2021) 研究了 SD 对岛叶 FC 的影响，岛叶是 VAN 的核心枢纽。 他们发现，SD 后岛叶与前额叶皮层之间的 FC 以及 ACC 增加，而岛叶与颞叶、顶叶和枕叶区域之间的 FC 减少。 对于 LN，Li 等人。 使用 ROI-体素分析，发现 SD 减少了海马与 SMA、SFG 和颞区之间的 FC，并增加了丘脑之间的 FC。 此外，我们之前的研究使用掩蔽ICA研究了SD对海马亚区FC的影响，发现SD对FC特定海马区域有不同的影响。 此前有研究报道，SD后认知能力下降与DMN、FPN、dan等功能性脑网络失衡有关。 多项研究表明，SD 后 FPN 和 DMN 内的 FC 异常。 结合本研究结果，提示SD后脑区功能整合出现异常。

5. 总结

总之，本研究从时间变异性的角度探讨了SD对动态FC的影响。 我们发现，大范围功能网络区域（VN、SMN、VAN、LN、FPN 和 DMN）的区域水平时间变异性在 SD 后增加如何增加性功能时间k，而几个丘脑子区域的区域水平时间变异性降低。 SD 后观察到 DMN 网络内的时间变异性增加。 一些子网对还显示出 SD 后网络间时间变异性增加。 此外，DMN 和 VN 之间的网络间时间变异性与 PVT 性能呈负相关。 这些发现表明，参与者表现出广泛的动态 FC 配置异常，这为 SD 的神经基础提供了新的见解，并增进了我们对临床疾病病理生理学的理解。

参考文献： 出自