中华医学会感染病学分会隐球菌性脑膜炎诊治专家共识

隐链球菌性颞叶炎治疗专家共识感控新青年来源丨中华外科刊物2018代表中华医学会感染病学分会隐链球菌性颞叶炎治疗专家共识序言2000年，印度感染病学会(，IDSA)首次发表了“隐杆菌病诊治的实践手册”，2010年更新为“隐杆菌病诊治临床实践手册，日本感染病学会2010更新”，该手册经过多年临床应用，确实发挥了规范隐杆菌感染医治的作用；并且在我国临床施行过程中，的确发觉有好多不适用于中国的内容。我国2010年由《中国细菌学刊物》编辑委员会发布的“隐杆菌感染专家共识”并无专门针对隐杆菌性颞叶炎治疗的共识或手册供临床大夫参考，另外国内隐杆菌性颞叶炎的治疗也存在一些不规范之处。因此中华医学会感染病学分会组织全省有关专家一起制定了本“隐杆菌性颞叶炎治疗专家共识”。隐杆菌性颞叶炎既可发生于爱滋病（AIDS）和其他免疫功能低下人群，也可发生在免疫功能正常者，它是AIDS病人主要机会性感染和常见死亡缘由之一，随着人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的流行，隐杆菌病发病呈明显降低趋势，据报导约6%～10%AIDS病人会合并隐杆菌感染，在日本AIDS易发城市温哥华、亚特兰大等地，隐杆菌病的发病率约为5/，其中1/5出现中枢神经系统（CNS）受累。

近些年随着高效抗逆转录病毒医治的应用，AIDS相关隐杆菌性颞叶炎的发病率已明显下滑；但值得关注的是，欧美、澳洲、南亚等地的流行病学数据显示，在非AIDS相关隐杆菌性颞叶炎病人中，多数病人有免疫功能低下基础癌症，仅7%～32%病人免疫功能正常[4-8]；而我国外地、香港、台湾地区，以及美国亚裔病人的数据显示，高达50%～77%隐杆菌性颞叶炎病人为免疫功能正常者[9-13]。新近研究结果显示，所谓“免疫功能正常”患者可能存在潜在的免疫遗传功能缺陷[14-16]，由此可见链球菌感染后状态治疗指南，我国隐杆菌性颞叶炎病人有其一定特殊性。第一部份病原学以及实验室检测隐杆菌性颞叶炎的病原菌为隐杆菌，隐杆菌属起码有30多个种，其中具有致病性的绝大多数为新型隐杆菌和格特隐杆菌（过去分别名之为新型隐杆菌新生变种和新型隐杆菌格特变种），其他种类隐杆菌如罗伦隐杆菌、浅白隐杆菌等偶可导致人类感染。格特隐杆菌虽好发于免疫功能正常人群，但有显著地域性，主要在温带、亚温带地区，不过近些年来在美国和加拿大东部地区也有发生。我国则以新型隐杆菌感染为主，格特隐杆菌稀少。一、隐杆菌的微生物学鉴别隐杆菌的鉴别主要分为精典的细菌学鉴别和生理生化及分子鉴别。

后者主要包括标本的墨汁染色活检及培养，是快速鉴别新型隐杆菌的重要方式之一。抽取ml脑脊液放在无菌试管，立即送检。不推荐将标本放冰柜，因高温可能影响该菌的活力，致使培养不生长或生长平缓。脑脊液墨汁染色活检：脑脊液经墨汁染色后可见新型隐杆菌酵母细胞周围有一圈透亮的厚荚膜但需与白细胞和脓细胞的假荚膜鉴定，后两者外围也可见窄小的无瑕折焦段链球菌感染后状态治疗指南，但边沿模糊，且难以见到隐杆菌所具有的厚壁及胞内反光颗粒。脑脊液的隐杆菌培养：培养基常规选用沙氏猕猴桃糖琼脂斜面（SDA），无菌条件下接种管，每管接种0.5ml脑脊液，分别置2537培养周。培养基中不应加放线菌酮，因其对隐杆菌有抑制作用。通常未经抗细菌医治的病人，其脑脊液中隐杆菌在37始生长。少部份弧菌在37不生长，只能在25生长，但并不代表其不具有侵袭新型隐杆菌的菌落形态：新型隐杆菌在SDA37培养可见菌落生长，初类似于真菌的菌落，湿润、透明，颜色由乳白、奶油渐渐弄成橘红色。镜检呈方形的酵母细胞，常带有厚壁，但在墨汁染色活检下荚膜通常不如在直接镜检中看到的宽厚。无菌丝或子囊孢子，酵母细胞可见出芽。隐杆菌的生理生化实验：生理生化实验也是鉴别隐杆菌的一个重要方面，现在多采用商品化鉴别系统：API-系列。

API-为目前常用的酵母鉴别试剂，不须要仪器，可在72内鉴别新型隐杆菌。二、隐杆菌病的免疫学确诊（血浆学试验）(st,LA)、酶联免疫剖析法（,EIA疫层析法(ay,LFA)其中LFA因其简单、快速已成为目前国外临床上确诊隐杆菌感染最常用的技巧之一。可以测量血浆、脑脊液、胸腔囊肿及肺脏灌洗剂等汗液标本中的隐杆菌荚膜黄酮抗体，其敏感性和特异性均低于墨汁染色和细菌培养，99%中枢神经系统隐杆菌感染者为阴性，90%非中枢神经系统隐杆菌感染者为阴性。类痛风因子阴性者、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者、结核性颞叶炎及系统性水疱狼疮病人均可能出现假阴性反应[17]。毛孢子菌属感染病人LA抗体效价可达000，其余假阴性反应效价通常不超过8。脑脊液标本中可出现因为高含量的荚膜黄酮抗体所引起的“前带现象”（假阳性），此时应对标本稀释后重新测定。LFA[18]：又称“金标法”“胶体金免疫层析法”，其可用于定性、半定量测量血浆、脑脊液、中段尿中隐杆菌荚膜黄酮抗体，操作简单、报告快速，研究结果显示检查血液标本敏感性可达100%，测量精液标本的敏感性也可达70.7%~92.0%隐链球菌荚膜黄酮抗体阴性提示隐杆菌感染，效价的高低提示疾患的严重程度[19]时提示其病况在发展或病况活动；但在爱滋病或则严重免疫抑制的病人中，血浆中抗体效价与隐杆菌感染的预后并无显著关联，但脑脊液中抗体效价有助于判定HIV感染的隐杆菌颞叶炎病人预后。

值得注意的是，因为死亡的隐杆菌菌体仍持续释放荚膜黄酮抗体，而机体消除这种抗体相对较慢，虽然在有效医治数月后，病人汗液多次细菌活检及培养转阴后，汗液的抗体检查仍可阴性，所以抗体检查是否转阴不能作为隐杆菌病是否医治的指标。三、隐杆菌的药敏试验隐杆菌的药敏试验主要采用德国临床和实验室标准商会（CLSI）M27-A3的方案，但CLSI目前尚没有制订抗细菌药对隐杆菌的相关折点标准，现主要参照念珠菌的相关折点：氟康唑8~64mg/Lmg/L；两性霉素mg/L均判断为耐药[20]四、隐杆菌病的组织病理学组织病理学检测对隐杆菌病的确诊具有重要意义，在肿瘤组织中发觉隐杆菌成份是确诊的金标准，其基本病理变化初期呈弥漫性浸润渗出性肿瘤，晚期产生肉芽肿，可以发觉隐杆菌的菌体及荚膜。常见的组织标本有肺组织、淋巴结、皮肤及消化道组织等。目前认为六胺银（GMS）法显示的新型隐杆菌最为清晰，其他依次是过碘酸无色品红（PAS(AB)及苏木素伊红(HE)法。黏蛋白卡红法可更清晰地显示荚膜成份。第二部份隐杆菌性颞叶炎的临床表现HIV感染病人隐杆菌性颞叶癫痫的临床表现多种多样。大部份病人呈慢性发病，50%的病人可见发热[21-22]，典型情况下，周出现头晕、嗜睡、人格改变与记忆失去。

对于实体脏器移植受体，约2.8%的病人可出现隐链球菌感染[23-24]植到癌症发作的中位时间为21个月；68%的病人发生于移植后年以上。经否认，52%~61%的隐链球菌感染病人有CNS受累和播散性感染[23-24]，伴新型隐杆菌病的移植受体中约25%有细菌血症[23-26]。因为病人多有精神以及神经性损害的表现，且病理学也否认常常有脑实质损害，故称之为隐链球菌性颞叶癫痫更为合适。临床主要表现包括发热（高热和中等度发热）、渐进性耳鸣、精神和神经病症（精神错乱、易兴奋、定向力障碍、行为改变、嗜睡等）[27-28]。脑部压增高常常比较显著，头晕、恶心想吐较剧烈；病况进展可能累及脑神经（动目光经、外展神经、视神经等），出现脑神经麻痹(表现为触觉异常或失明、复试或视力模糊、眼球外展受限等和视乳房肿胀，脑实质受累可出现运动、感觉障碍，脑功能障碍，哮喘发作和痴呆等临床表现。查体可有颞叶剌激征。CNS感染可同时伴发脑部或其他部位播散性感染，但大多数不伴有其他感染的临床表现。HIV/AIDS的隐链球菌性颞叶炎病人相比，HIV感染病人隐链球菌性颞叶炎的临床症状无显著差别，但HIV患儿病症持续时间较非HIV感染者长，且更不典型[29]第三部份隐链球菌性颞叶炎的确诊与医治原则因为隐链球菌性颞叶炎的亚急性发作及非特异性表现，因而及时确诊可能会有困难。

对于任何伴有发热、头痛以及CNS相关体征或病症的免疫功能损坏病人，或表现出亚急性或慢性颞叶炎的免疫功能正常个体，均应考虑新型隐链球菌性颞叶炎的可能。进一步行脊椎穿刺检测，若存在神经系统定位体征、视乳房肿胀或精神状态损坏的情况下，应行放射影像学检测。通过脑脊液培养、印度墨汁染色和或隐杆菌抗体检查来对脑脊液仔细评估应能明晰确诊。近些年来对于包括免疫功能正常病人在内的非HIV/AIDS相关隐链球菌性颞叶炎医治仍存在一定的争议。IDSA2010年重新修订的隐杆菌病诊治手册中推荐参照HIV/AIDS相关隐链球菌性颞叶炎的医治方案，即诱导期首选两性霉素B（0.7～1.0mgkg-1d-1联合氟胞吡啶(100mgkg-1d-1)，疗程在周以上，病况稳定后改用氟康唑医治而且早在19791987年，分别举办以低剂量两性霉素B（0.3mgkg-1d-1）联合氟胞吡啶医治非AIDS相关隐杆菌性颞叶炎的前瞻性研究，结果显示医治周的有效率分别可达66%2001年举办的一项大规模多中心的回顾性研究中，绝大多数非HIV/AIDS隐杆菌性颞叶炎病人采用低剂量两性霉素B(0.7mgkg-1d-1)联合氟胞吡啶医治周，以致氟康唑医治10